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lunes, 28 de junio de 2021

Biología de tejidos y cáncer versión word

Referencias bibliográficas

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Prevención y tratamiento del cáncer

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Podemos aplicar la creciente comprensión de la biología molecular del cáncer para agudizar nuestro ataque a la enfermedad en tres niveles: prevención, diagnóstico y tratamiento. Siempre es mejor prevenir que curar y, de hecho, muchos cánceres se pueden prevenir, especialmente evitando fumar, y aquí estamos hablando de aspirar cualquier tipo de vapor de combustión, el agente activo del humo es secundario al hecho de que la combustión de cualquier sustancia orgánica genera carcinógenos. Los ensayos moleculares altamente sensibles prometen nuevas oportunidades para un diagnóstico más temprano y más preciso, con el objetivo de detectar tumores primarios cuando todavía son pequeños y aún no han hecho metástasis. Los cánceres capturados en estas etapas tempranas a menudo pueden cortarse de raíz mediante cirugía o radioterapia. Sin embargo, la enfermedad maligna en toda regla continuará siendo común durante muchos años, y los tratamientos contra el cáncer seguirán siendo necesarios.

Figura 29. La industria del tabaco (YouTube).

Se espera una cierta incidencia irreductible de antecedentes de cáncer, independientemente de las circunstancias. Las mutaciones nunca se pueden evitar del todo porque son una consecuencia ineludible de las limitaciones fundamentales en la exactitud de la replicación y reparación del ADN, las cuales se han mantenido en el curso de la evolución por el mismo hecho de que son ellas las que la impulsan. Si una persona puede vivir lo suficiente, es inevitable que al menos una de sus células eventualmente acumule un conjunto de mutaciones suficientes para que se desarrolle el cáncer.

Sin embargo, los factores ambientales parecen jugar un papel importante en la determinación del riesgo de cáncer. Esto se demuestra más claramente mediante una comparación de la incidencia del cáncer en diferentes países: para casi todos los cánceres que son comunes en un país, hay otro país donde la incidencia es mucho menor. Debido a que las poblaciones migrantes tienden a adoptar el patrón de incidencia de cáncer típico de su nuevo país de acogida, se cree que las diferencias se deben principalmente a factores ambientales, no genéticos. A partir de estos hallazgos, se ha sugerido que el 80-90% de los cánceres deben ser evitables, o al menos postponibles, y si se eliminara las causas locales, completamente evitables poblacionalmente.

Desafortunadamente, los diferentes tipos de cáncer tienen diferentes factores de riesgo ambientales, y una población que escapa de uno de esos peligros suele estar expuesta a otro. Esto no es, sin embargo, inevitable. Existen algunos subgrupos humanos cuya forma de vida reduce sustancialmente la tasa total de mortalidad por cáncer entre las personas de una determinada edad. Bajo las condiciones actuales en los Estados Unidos y Europa, aproximadamente una de cada cinco personas morirá de cáncer. Pero la incidencia de cáncer entre los mormones estrictos en Utah -quienes evitan el alcohol, la cocaína, el tabaco, las drogas y el sexo casual- es solo la mitad de la incidencia para los miembros no practicantes de la misma familia o para los estadounidenses en general.

Figura 30. Asbesto (YouTube).

Aunque tales observaciones en poblaciones humanas indican que el cáncer a menudo puede evitarse, en la mayoría de los casos ha sido difícil -con el tabaco como una notable excepción- identificar los factores ambientales específicos responsables de estas grandes diferencias de población o establecer cómo actúan. Sin embargo, se han identificado varias clases importantes de factores de riesgo de cáncer ambiental. Uno piensa primero en mutágenos. Pero también hay muchas otras influencias, que incluyen la cantidad de alimentos que comemos, las hormonas que circulan en nuestro cuerpo y las irritaciones, infecciones y daños a los que exponemos nuestros tejidos, que no son menos importantes y favorecen el desarrollo de la enfermedad.

Figura 31. Alcohol y cáncer (YouTube).

Los carcinógenos químicos tienen una estructura diversa, una gran proporción de ellos tienen al menos una propiedad compartida: causan mutaciones. En una prueba común de mutagenicidad (la prueba de Ames), el carcinógeno se mezcla con un extracto activador preparado a partir de células de hígado de rata (para imitar el procesamiento bioquímico que ocurre en un animal intacto). La mezcla luego se agrega a un cultivo de bacterias de prueba especialmente diseñadas y se mide la tasa de mutación bacteriana. La mayoría de los compuestos calificados como mutagénicos por este ensayo rápido y conveniente en bacterias también causan mutaciones o aberraciones cromosómicas cuando se prueban en células de mamíferos.

Algunos de estos carcinógenos actúan directamente sobre el ADN. Pero, en general, los más potentes son químicamente inertes sin la presencia del hígado; estos productos químicos se vuelven dañinos solo después de que se han convertido a una molécula más reactiva por procesos metabólicos en el hígado, catalizados por un conjunto de enzimas intracelulares conocidas como las oxidasas del citocromo P-450. Estas enzimas normalmente ayudan a convertir las toxinas ingeridas en compuestos inocuos y fácilmente excretados. Desafortunadamente, su actividad en ciertos productos químicos genera subproductos altamente mutagénicos. Los ejemplos de carcinógenos activados de esta manera incluyen benzo[a]pireno, una sustancia química cancerígena presente en el alquitrán de hulla y el humo de la combistión de tabaco y otras sustancias orgánicas; y la toxina fúngica aflatoxina B1.

El humo de combustión orgánica es el carcinógeno más importante en el mundo de hoy, siendo este representado por combustión de cigarrillos, así como quema de carbón. A pesar de que se han identificado muchos otros carcinógenos químicos, ninguno de ellos parece ser responsable del mismo número de muertes por cáncer humano ni de cerca. A veces se piensa que las principales causas ambientales del cáncer son producto de un modo de vida altamente industrializado: el aumento de la contaminación, el uso mejorado de aditivos alimentarios, etc., pero hay poca evidencia que respalde este punto de vista. La idea puede deberse en parte a la identificación de algunos materiales altamente cancerígenos utilizados en la industria, como la 2-naftilamina y el amianto/asbesto. Excepto por el aumento de cánceres causados ​​por el tabaquismo, sin embargo, las tasas de mortalidad ajustadas por edad para los cánceres humanos más comunes se han mantenido prácticamente iguales durante el último medio siglo o, en algunos casos, han disminuido significativamente. Las tasas de supervivencia, además, han mejorado. Hace treinta años, menos del 50% de los pacientes vivían más de cinco años desde el momento del diagnóstico; ahora, más del 67% lo hacen.

La mayoría de los factores cancerígenos que se sabe que son significativos no son de ninguna manera específicos del mundo moderno. El carcinógeno conocido más potente, al menos por ciertos análisis, es la aflatoxina B1. Es producida por hongos que contaminan naturalmente alimentos como el maní tropical y es una causa importante de cáncer de hígado en África y Asia. Excepto por el tabaco, las toxinas químicas y los mutágenos son de menor importancia como causas contribuyentes del cáncer que otros factores que son más una cuestión de elección personal. Un factor importante es la cantidad de alimentos que comemos: como se mencionó anteriormente, el riesgo de cáncer aumenta mucho en personas obesas. De hecho, se estima que hasta el 50% de todos los cánceres podrían evitarse mediante cambios sencillos e identificables en el estilo de vida.

El cáncer en humanos no es una enfermedad infecciosa, y la mayoría de los cánceres humanos no tienen ninguna causa infecciosa. Sin embargo, se cree que una pequeña pero significativa proporción de cánceres humanos, quizás un 15% en el mundo como un todo, surge por mecanismos que involucran virus, bacterias o parásitos. La evidencia de su participación proviene en parte de la detección de virus en pacientes con cáncer y en parte de la epidemiología. El cáncer del cuello uterino está asociado con la infección con un virus del papiloma, mientras que el cáncer de hígado es muy común en algunas partes del mundo (África y el sudeste de Asia) donde las infecciones virales de hepatitis B son comunes. La infección crónica con el virus de la hepatitis C, que ha infectado a 170 millones de personas en todo el mundo, también está claramente asociada con el desarrollo de cáncer de hígado, y la infección con parásitos de Toxoplasma spp., está asociado a una mayor probabilidad de desarrollar cáncer.

Los principales culpables, son los virus de ADN. Los virus tumorales de ADN causan cáncer por la ruta más directa al interferir con los controles del ciclo celular y la apoptosis. Para comprender este tipo de carcinogénesis viral, es importante revisar el historial de vida de los virus. Muchos virus de ADN utilizan la maquinaria de replicación de ADN de la célula huésped para replicar sus propios genomas. Sin embargo, para producir una gran cantidad de partículas de virus infecciosas dentro de una sola célula hospedadora, el virus ADN tiene que controlar esta maquinaria y manejarla con fuerza, rompiendo las restricciones normales en la replicación del ADN y generalmente matando a la célula huésped en el proceso. Muchos virus de ADN se reproducen solo de esta manera. Pero algunos tienen una segunda opción: pueden propagar su genoma como un pasajero callado y con buen comportamiento en la célula huésped, replicando en paralelo con el ADN de la célula huésped (integrado en el genoma del huésped, o como un plásmido extracromosómico) en el curso de los ciclos de división celular ordinarios. Estos virus cambiarán entre dos modos de existencia según las circunstancias, permaneciendo latentes e inofensivos durante mucho tiempo, pero luego proliferando en células suicidas en un proceso que mata a la célula huésped y genera un gran número de partículas infecciosas.

Ninguna de estas condiciones convierte la célula hospedadora en un carácter canceroso, ni tampoco lo hace en interés del virus. Pero para los virus con una fase latente, pueden ocurrir accidentes que activan prematuramente algunas de las proteínas virales que el virus normalmente usaría en su fase de replicación para permitir que el ADN viral se replique independientemente del ciclo celular. Como se describe en el siguiente ejemplo, este tipo de accidente puede activar la proliferación persistente de la célula hospedadora, lo que provoca cáncer.

Los papilomavirus son un excelente ejemplo de virus tumorales de ADN. Son responsables de las verrugas humanas y son especialmente importantes como causa del carcinoma del cuello uterino: este es el segundo cáncer más común entre las mujeres en el mundo, representa alrededor del 6% de todos los cánceres humanos. Los virus del papiloma humano (VPH) infectan el epitelio cervical y se mantienen en una fase latente en la capa basal de las células como plásmidos extracromosómicos, que se replican paso a paso con los cromosomas. Las partículas de virus infecciosas se generan a través de un cambio a una fase replicativa en las capas epiteliales externas, a medida que la progenie de estas células comienza a diferenciarse antes de separarse de la superficie. Aquí, la división celular normalmente debería detenerse, pero el virus interfiere con este arresto del ciclo celular para permitir la replicación de su propio genoma. Usualmente, el efecto está restringido a las capas externas de las células y es relativamente inofensivo, como en una verruga. Ocasionalmente, sin embargo, un accidente genético hace que los genes virales que codifican las proteínas que impiden la detención del ciclo celular se integren en el cromosoma del huésped y se vuelvan activos en la capa basal, donde residen las células madre del epitelio. Esto puede conducir al cáncer, con los genes virales actuando como oncogenes.

Todo el proceso, desde la infección inicial hasta el cáncer invasivo, es lento, demorando muchos años. Implica una etapa intermedia larga cuando el parche afectado del epitelio cervical está visiblemente desordenado, pero las células aún no han comenzado a invadir el tejido conectivo subyacente, un fenómeno llamado neoplasia intraepitelial. Muchas de estas lesiones regresan espontáneamente. Además, en esta etapa, todavía es fácil curar la condición destruyendo o eliminando quirúrgicamente el tejido anormal. Afortunadamente, la presencia de tales lesiones se puede detectar raspando una muestra de células de la superficie del cuello uterino y observándolas bajo el microscopio (la técnica de "Papanicolaou").

Mejor aún, ahora se ha desarrollado una vacuna que protege contra la infección con las cepas relevantes del virus del papiloma humano. Esta vacuna, administrada a las niñas antes desde la pubertad y, por lo tanto, antes de que se vuelvan sexualmente activas, ha demostrado que reduce enormemente el riesgo de desarrollar cáncer de cuello uterino. Debido a que el virus se propaga a través de la actividad sexual, ahora se recomienda que los hombres jóvenes y las mujeres jóvenes se vacunen de forma rutinaria. Los programas masivos de inmunización han comenzado en varios países. Sin embargo, esto es solo un tipo muy concreto de cáncer.

La dificultad de curar un cáncer es similar a la dificultad de deshacerse de las malas hierbas. Las células cancerosas se pueden extirpar quirúrgicamente o se pueden destruir con productos químicos tóxicos o radiación, pero es difícil erradicar a cada una de ellas. La cirugía raramente puede descubrir cada metástasis, y los tratamientos que matan las células cancerosas también son generalmente tóxicos para las células normales. Además, a diferencia de las células normales, las células cancerosas pueden mutar rápidamente y, a menudo, desarrollar resistencia a los venenos y la irradiación utilizada contra ellos.

A pesar de estas dificultades, ya se han encontrado curas efectivas que usan medicamentos anticancerosos (solos o en combinación con otros tratamientos) para algunos cánceres altamente letales, incluido el linfoma de Hodgkin, el cáncer testicular, el coriocarcinoma y algunas leucemias y otros cánceres de la infancia. Incluso para los tipos de cáncer en los que la cura parece estar fuera de nuestro alcance, existen tratamientos que prolongarán la vida o al menos aliviarán la angustia.

Las grandes esperanzas tienen que ser atemperadas con realidades aleccionadoras. Hemos visto que la inestabilidad genética puede proporcionar un talón de Aquiles que las terapias contra el cáncer pueden explotar, pero al mismo tiempo puede hacer que la erradicación de la enfermedad sea más difícil al permitir que las células cancerosas desarrollen resistencia a fármacos terapéuticos, a menudo a un ritmo alarmante. Esto se aplica incluso a los medicamentos que se dirigen a la inestabilidad genética en sí.

Hay muchas estrategias diferentes por las cuales los cánceres pueden desarrollar resistencia a los medicamentos contra el cáncer. A menudo, un tratamiento farmacológico inicial reducirá drásticamente el tamaño de un cáncer y todas las células tumorales detectables desaparecerán. Pero meses o años después, el cáncer reaparecerá en una forma alterada que es resistente a la droga que al principio tuvo tanto éxito. En tales casos, el tratamiento farmacológico inicial evidentemente no ha logrado destruir una pequeña fracción de células en la población original de células tumorales. Estas células han escapado a la muerte porque portan una mutación protectora o un cambio epigenético, o quizás simplemente porque estaban al acecho en un entorno protegido. Finalmente, pueden regenerar el cáncer al continuar proliferando, mutando y evolucionando aún más mientras lo hacen.

En algunos casos, las células que están expuestas a un medicamento contra el cáncer desarrollan una resistencia no solo a ese medicamento, sino también a otros medicamentos a los que nunca han estado expuestos. Estas mutaciones están relacionadas con proteínas integrales de membrana que saca las drogas lipofílicas de la célula. La sobreproducción de estas proteínas por parte de una célula cancerosa puede evitar la acumulación intracelular de muchos fármacos citotóxicos, aun cuando no hubieran estado expuestos a ellos previamente, haciendo que la célula sea insensible a ellos.

En la lucha de ida y vuelta entre el cáncer metastásico avanzado y el terapeuta, según la práctica actual, el cáncer generalmente gana al final. ¿Tiene que ser así? Hay motivos para pensar que, al atacar un cáncer con muchas armas a la vez, en lugar de usarlas una tras otra, cada una hasta que falle, es posible que lo hagamos mucho mejor.

La lógica de las terapias combinadas es la misma que subyace al tratamiento actual del VIH-SIDA con un cóctel de tres inhibidores de proteasa diferentes: mientras que siempre puede haber algunas células en la población inicial portadoras de mutaciones raras que confieren resistencia a cualquier tratamiento farmacológico, no debería haber células que lleven todo el conjunto de mutaciones raras que confieran resistencia a varias drogas diferentes administradas simultáneamente. Por el contrario, los tratamientos secuenciales con medicamentos permitirán que las pocas células resistentes al primer fármaco se multipliquen en grandes cantidades. Dentro de esta gran población de células resistentes al primer fármaco, es probable que haya surgido un pequeño número de células resistentes al siguiente fármaco; y así sucesivamente en una secuencia de adaptación Darwinista.

La terapia de combinación racional y eficiente requiere tres cosas. En primer lugar, tenemos que identificar las múltiples peculiaridades de las células cancerosas que las hacen vulnerables de manera que las células normales no lo son. En segundo lugar, tenemos que idear medicamentos (u otros tratamientos) que se centren en cada una de estas vulnerabilidades. Tercero, tenemos que hacer coincidir la combinación de drogas con el conjunto específico de peculiaridades presentes en las células cancerosas del paciente individual.

El primer requisito ya se cumplió parcialmente: ahora tenemos grandes catálogos de genes críticos para el cáncer que comúnmente están mutados en células cancerosas. El segundo requisito es más difícil, pero alcanzable: hemos descrito algunos éxitos recientes notables, y para los investigadores del cáncer hay emoción en el aire. Cada vez es más posible utilizar nuestro creciente conocimiento de la biología celular y molecular para diseñar nuevos fármacos contra objetivos designados. Al mismo tiempo, existen métodos automáticos eficientes y de alto rendimiento disponibles para analizar grandes bibliotecas de productos químicos para detectar cualquier factor que pueda ser eficaz contra las células con un defecto relacionado con el cáncer. En tales búsquedas, el objetivo es la letalidad sintética: una muerte celular que ocurre cuando y solo cuando un medicamento en particular se combina con una anormalidad particular de células cancerígenas. A través de estos y otros enfoques, el repertorio de medicamentos contra el cáncer dirigidos con precisión está aumentando rápidamente.

Esto nos lleva al tercer requisito: la terapia (la elección de los fármacos que se administrarán en combinación) debe adaptarse al paciente individual. Aquí, también, las perspectivas son brillantes. Los cánceres evolucionan mediante un proceso fundamentalmente aleatorio, y cada paciente es diferente; pero los métodos modernos de análisis del genoma ahora nos permiten caracterizar las células de una biopsia tumoral con detalles exhaustivos para descubrir qué genes críticos para el cáncer se ven afectados en un caso particular. Es cierto que esto no es sencillo: las células tumorales en un paciente individual son heterogéneas y no todas contienen las mismas lesiones genéticas. Sin embargo, con una mayor comprensión de las vías de evolución del cáncer y con la experiencia adquirida en muchos casos diferentes, debería ser posible hacer buenas conjeturas sobre las terapias óptimas para usar.

Desde la perspectiva del paciente, el ritmo del avance en la investigación del cáncer puede parecer frustrantemente lento. Cada medicamento nuevo debe probarse en la clínica, primero por seguridad y luego por eficacia, antes de que pueda ser lanzado para uso general. Y si el medicamento se va a utilizar en combinación con otros, la terapia combinada debe pasar por el mismo proceso prolongado. Las estrictas reglas éticas limitan la realización de los ensayos, lo que significa que toman tiempo, generalmente varios años. Pero pasos lentos y cautelosos, tomados sistemáticamente en la dirección correcta, pueden conducir a grandes avances. Tere aún está lejos de llegar, pero los ejemplos que hemos discutido proporcionan una prueba de principio y motivos para el optimismo. Desde el esfuerzo de investigación del cáncer, hemos aprendido mucho de lo que sabemos sobre la biología molecular de la célula normal. Ahora, cada vez más, estamos descubriendo cómo utilizar ese conocimiento en la batalla contra el cáncer mismo.

El cáncer

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Aproximadamente uno de cada cinco de nosotros morirá de cáncer, pero no es por eso que dedicamos un capítulo a esta enfermedad. Las células cancerosas rompen las reglas más básicas del comportamiento celular mediante el cual se crean y mantienen organismos multicelulares, y explotan todo tipo de oportunidades para hacerlo. Estas transgresiones ayudan a revelar cuáles son las reglas normales del funcionamiento de un tejido y cómo se aplican. Como resultado, la investigación sobre el cáncer ayuda a esclarecer los fundamentos de la biología celular, especialmente la señalización celular, el ciclo celular y el crecimiento celular, la muerte celular programada y el control de la arquitectura tisular. Por supuesto, con una comprensión más profunda de estos procesos normales, también obtenemos una comprensión más profunda de la enfermedad y mejores herramientas para tratarla.

Figura 21. Charles Darwin es sin duda el padre de la biología moderna, el mecanismo que el desarrolló para explicar la evolución de los seres vivos en el planeta también ha servido para entender el comportamiento del cáncer.

En este capítulo, primero debemos considerar qué es el cáncer y describir la historia natural de la enfermedad desde un punto de vista celular. Luego discutimos los cambios moleculares que hacen que una célula sea cancerosa. Y terminamos el capítulo considerando cómo nuestra comprensión mejorada de la base molecular del cáncer está conduciendo a mejores métodos para su prevención y tratamiento.

El cuerpo de un animal funciona como una sociedad o ecosistema, cuyos miembros individuales son células que se reproducen por división celular y se organizan en conjuntos colaborativos llamados tejidos. Sin embargo, este ecosistema es muy peculiar dado que es no-Darwinista, las células deben funcionar de una manera determinada estándar y promedio, esto a un sistema darwinista, donde las células compiten entre sí para ver quien acumula más recursos y deja más progenie, como ocurre naturalmente en una población de seres unicelulares como las bacterias. En última instancia, todos los linajes de células somáticas en animales se han comprometido a morir desinteresadamente: no dejan descendencia y en su lugar dedican su existencia al apoyo de las células germinales, que son las únicas que tienen una posibilidad de supervivencia continua. No hay ningún misterio en esto, ya que el cuerpo es un clon derivado de un óvulo fertilizado, y el genoma de las células somáticas es el mismo que el del linaje de células germinales que da origen a los espermatozoides o los óvulos. Al sacrificarse por el bien de las células germinales, las células somáticas ayudan a propagar copias de sus propios genes a largo plazo.

Por lo tanto, a diferencia de las células de vida libre como las bacterias, que compiten para sobrevivir, las células de un organismo multicelular están comprometidas con la colaboración. Para coordinar su comportamiento, las células envían, reciben e interpretan un elaborado conjunto de señales extracelulares que sirven como controles sociales, que dirigen a las células a actuar. Como resultado, cada célula se comporta de una manera socialmente responsable: descansar, crecer, dividirse, diferenciarse, morir o matar compañeras, según sea necesario para el bien del organismo.

Las perturbaciones moleculares que alteran esta armonía significan problemas para una sociedad multicelular. En un cuerpo humano con más de 1014 células, miles de millones de células experimentan mutaciones todos los días, lo que puede alterar los controles sociales. Más peligrosamente, una mutación puede darle a una célula una ventaja selectiva, permitiéndole crecer y dividirse un poco más vigorosamente y sobrevivir más fácilmente que sus vecinos y de esta manera convertirse en el fundador de un clon mutante en crecimiento, aunque esto es bueno cuando las células viven libremente, es muy malo para una entidad cooperativa. Una mutación que promueva tal comportamiento egoísta por miembros individuales de la comunidad puede poner en peligro el futuro de toda la empresa. Con el tiempo, las rondas repetidas de mutación, competición y selección natural que operan dentro de la población de células somáticas pueden hacer que las cosas vayan de mal en peor. Estos son los ingredientes básicos del cáncer: es una enfermedad en la que un clon mutante individual de células comienza prosperando a expensas de sus vecinos. Al final, a medida que el clon crece, evoluciona y se propaga, puede destruir toda la sociedad celular.

El cáncer puede considerarse un subproducto de los procesos generales que permiten la evolución de los organismos en primer lugar, y de cierta forma puede considerarse como una revuelta en contra del control dictatorial del cuerpo sobre sus células, sin embargo, este comportamiento rebelde que se considera romántico en las sociedades humanas, es un desastre para las sociedades celulares de organismos multicelulares. El desarrollo del cáncer es por lo tanto un proceso microevolutivo que tiene lugar en el transcurso de una vida humana y otros seres multicelulares, en una subpoblación de células en el cuerpo. Pero el proceso depende de los mismos principios de mutación y selección natural que han impulsado la evolución de los organismos vivos en la Tierra durante miles de millones de años, y por consecuencia, las células cancerígenas evolucionan y se adaptan casi como si fueran algo inteligente, dado que el proceso evolutivo es tan efectivo que siempre da esa ilusión.

Las células cancerosas están definidas por dos propiedades hereditarias:

·       se reproducen a pesar de las restricciones normales sobre el crecimiento celular y la división

·       invaden y colonizan territorios normalmente reservados para otras células.

Es la combinación de estas propiedades lo que hace que los cánceres sean particularmente peligrosos. Una célula anormal que crece (aumenta en masa) y prolifera (se divide) fuera de control dará lugar a un tumor, o neoplasia, literalmente, un nuevo crecimiento. Sin embargo, mientras las células neoplásicas no se hayan vuelto invasoras, se dice que el tumor es benigno. Para la mayoría de los tipos de tales neoplasmas, la eliminación o destrucción local de la masa por lo general logra una cura completa.

Figura 22. Etapas de un carcinoma o cáncer epitelial de conductos, siendo, estado normal, tumor benigno y tumor maligno. Observe que aparte de estropear la función tisular, un cáncer epitelial puede obstruir el conducto, lo cual puede causar la muerte rápidamente.

Un tumor se considera un verdadero cáncer si es maligno; es decir, cuando sus células han adquirido la capacidad de invadir el tejido circundante. La invasividad es una característica esencial de las células cancerosas. Les permite liberarse, ingresar a la sangre o vasos linfáticos y formar tumores secundarios llamados metástasis en otros sitios del cuerpo. En general, cuanto más se extienda un cáncer, más difícil será erradicarlo. En general, las metástasis matan al paciente con cáncer debido a que los tejidos metastáticos destruyen los tejidos normales por competencia, no cumplen las funciones normales de los tejidos que eliminan y consumen más recursos que los tejidos que eliminan. En resumen, ivaden, no producen nada y consumen más que las células normales.

Los cánceres se clasifican tradicionalmente de acuerdo con el tipo de tejido y célula del que surgen.

Los carcinomas son cánceres que se originan en las células epiteliales y son, con mucho, los cánceres más comunes en los humanos. Representan aproximadamente el 80% de los casos, tal vez porque la mayor parte de la proliferación celular en adultos ocurre en el epitelio. Además, los tejidos epiteliales son los más propensos a estar expuestos a las diversas formas de daño físico y químico que favorecen el desarrollo del cáncer.

Los sarcomas surgen del tejido conectivo o las células musculares. Los cánceres que no se encuentran en ninguna de estas dos amplias categorías incluyen las diversas leucemias y linfomas, derivados de los glóbulos blancos y sus precursores (células hematopoyéticas), así como los cánceres derivados de las células del sistema nervioso. Cada categoría amplia tiene muchas subdivisiones de acuerdo con el tipo de célula específica, la ubicación en el cuerpo y la apariencia microscópica del tumor.

En paralelo con el conjunto de nombres para tumores malignos, existe un conjunto relacionado de nombres para tumores benignos: un adenoma, por ejemplo, es un tumor epitelial benigno con una organización glandular; el tipo correspondiente de tumor maligno es el anadenocarcinoma. De manera similar, un condroma y un condrosarcoma son, respectivamente, tumores benignos y malignos de cartílago.

La mayoría de los cánceres tienen características que reflejan su origen. Por ejemplo, las células de un carcinoma de células basales, derivadas de una célula madre de queratinocitos en la piel, generalmente continúan sintetizando los filamentos intermedios de citoqueratina, mientras que las células de un melanoma, derivadas de una célula de pigmento en la piel, a menudo (pero no siempre) continúan produciendo gránulos de pigmento oscuro.

Figura 23. Esta micrografía representa el caso de la figura anterior, Los patólogos utilizan terminología estandarizada para clasificar los tipos de trastornos que ven, a fin de guiar la elección del tratamiento. (A) En un epitelio escamoso estratificado, las células en división se confinan a la capa basal. (B) En esta neoplasia intraepitelial de bajo grado (mitad derecha de la imagen), se pueden encontrar células en división en todo el tercio inferior del epitelio; las células superfciales todavía están aplastadas y muestran signos de diferenciación, pero esto es incompleto. (C) En la neoplasia intraepitelial de alto grado, las células en todas las capas epiteliales proliferan y muestran una diferenciación defectuosa. (D) La verdadera malignidad comienza cuando las células se mueven o destruyen la lámina basal que subyace a la capa basal de epitelio e invade el tejido conectivo subyacente.

Los cánceres que se originan en diferentes tipos de células son, en general, enfermedades muy diferentes. Los carcinomas de células basales de la piel, por ejemplo, son solo localmente invasivos y raramente hacen metástasis, mientras que los melanomas pueden volverse mucho más malignos y a menudo formar metástasis. Los carcinomas de células basales se curan fácilmente mediante cirugía o irradiación local, mientras que los melanomas malignos, una vez que se han metastatizado ampliamente, son generalmente fatales.

Incluso cuando un cáncer ha hecho metástasis, generalmente podemos rastrear sus orígenes hasta un solo tumor primario, que surge en un órgano específico, en un tejido específico, en una célula concreta. El tumor primario deriva de la división celular de una sola célula que inicialmente experimentó algún cambio hereditario. Posteriormente, se acumulan cambios adicionales en algunos de los descendientes de esta célula, lo que les permite crecer, dividirse y a menudo sobrevivir a sus vecinos más efectivamente. Cuando se detecta por primera vez, un cáncer humano típico se habrá estado desarrollando durante muchos años, contendrá mil millones de células cancerosas o más, y habrá acumulado una serie de adaptaciones para burlar al sistema inmune del cuerpo, así como para engañar a los mecanismos de soporte para secuestrar recursos nutricionales y de manejo de desechos. Los tumores generalmente también contendrán una variedad de otros tipos de células; por ejemplo, los fibroblastos estarán presentes en el tejido conectivo de soporte asociado con un carcinoma, además de las células inflamatorias y endoteliales vasculares. ¿Cómo podemos estar seguros de que las células cancerosas son descendientes clonales de una única célula anormal?

Figura 24. Durante la primera mitad del siglo XX la industria del tabaco creció a un ritmo acelerado, y consigo los incidentes de cáncer de pulmón con un tiempo refractario de unos 20 años. En esta imagen podemos ver la correlación cáncer de pulmón y uso de cigarrillo como función del tiempo, y una comparación con el cáncer de pulmón no relacionado al tabaco. Estas estimaciones estadísticas no convencieron a algunos científicos como Ronald Fisher, padre de la estadística moderna, pero a final de cuentas se demostró que el caso era más que una correlación estadística, y a pesar de las campañas negacioncitas pagadas por la industria tabacalera, hoy se sabe que el humo de vapores de combustión como los de cualquier cigarrillo “sin importar necesariamente el agente activo” induce cáncer de pulmón.

Una forma de probar el origen clonal es a través del análisis molecular de los cromosomas en las células tumorales. En casi todos los pacientes con leucemia mielógena crónica (LMC), por ejemplo, podemos distinguir los leucocitos leucémicos de las células normales del paciente por una anomalía cromosómica específica: el llamado cromosoma Filadelfia, creado por una translocación entre los brazos largos de cromosomas 9 y 22. Normalmente la translocación es

un mecanismo que intercambia brazos cromosómicos entre dos cromosomas homólogos, es decir que tienen el mismo número y mismo conjunto de genes, es decir 9 con 9 y 22 con 22, este mecanismo permite que, durante la meiosis se generen gametos con combinaciones nuevas que mejoran el sistema inmune de los descendientes, sin embargo una translocación anormal, en células que no deberían recombinar causa problemas.

Cuando el ADN en el sitio de translocación es clonado y secuenciado, se encuentra que el sitio de rotura y reincorporación de los fragmentos translocados es idéntico en todas las células leucémicas en cualquier paciente dado, pero que este sitio difiere ligeramente (en algunos cientos o mil pares de bases) de un paciente a otro. Este es el resultado esperado si, y solo si, el cáncer en cada paciente surge de un accidente único que ocurre en una sola célula, y que el sitio del accidente es frágil, por lo que tiene más probabilidades de surgir que otros tipos de translocaciones.

Si una sola célula anormal es para dar lugar a un tumor, debe transmitir su anormalidad a su progenie: la aberración/adaptación tiene que ser hereditaria. Por lo tanto, el desarrollo de un clon de células cancerosas depende de los cambios genéticos. Las células tumorales contienen mutaciones somáticas: tienen una o más anomalías detectables compartidas en su secuencia de ADN que las distinguen de las células normales que rodean al tumor. Las mutaciones se llaman somáticas porque ocurren en el soma, o células del cuerpo, no en la línea germinal. Los cánceres también son impulsados ​​por cambios epigenéticos: cambios hereditarios persistentes en la expresión génica que resultan de modificaciones en la estructura de la cromatina sin alteración de la secuencia de ADN de la célula. Pero las mutaciones somáticas que alteran la secuencia de ADN parecen ser una característica fundamental y universal, y el cáncer es, en este sentido, una enfermedad genética subproducto de mecanismos evolutivos naturales.

Los factores que causan cambios genéticos tienden a provocar el desarrollo del cáncer. La carcinogénesis (la generación de cáncer) se puede vincular a la mutagénesis (la producción de un cambio en la secuencia de ADN). Esta correlación es particularmente clara para tres clases de agentes externos:

·       carcinógenos químicos (que normalmente provocan cambios locales simples en la secuencia de nucleótidos)

·       radiación, como rayos X (que normalmente provocan roturas y translocaciones cromosómicas) o luz ultravioleta (UV) (que causa alteraciones específicas de la base del ADN).

·       Virus que afectan directamente el genoma de las células infectadas, o lesiones crónicas.

Como era de esperar, las personas que han heredado un defecto genético en uno de varios mecanismos de reparación del ADN, causando que sus células acumulen mutaciones a un ritmo elevado, corren un mayor riesgo de cáncer. Los ratones con la enfermedad del xeroderma pigmentoso, por ejemplo, tienen defectos en el sistema que reparan el daño del ADN inducido por la luz ultravioleta, y tienen una incidencia mucho mayor de cánceres de piel.

Al igual que un ser vivo tan exquisitamente adaptado a su ambiente que parece obra de un ser inteligente, un cáncer aberrantemente invasivo y resistente es producto de la acumulación progresiva de mutaciones que mejoran su aptitud reproductiva y de su pervivencia, en el fondo es el mismo mecanismo, la selección natural y la variabilidad aleatoria que dan lugar a seres impresionantemente optimizados para sobrevivir. Y en ambos casos, no se trata de una sola mutación o de un solo evento al azar el proceso es darwinista, en el sentido de una acumulación gradual de cambios que benefician la población de células egoístas.

Se estima que 1016 divisiones celulares ocurren en un cuerpo humano normal en el curso de una vida normal; en un ratón, con su menor número de células y su vida útil más corta, el número es aproximadamente 1012. Incluso en un ambiente libre de mutágenos, las mutaciones ocurrirían espontáneamente a una tasa estimada de aproximadamente 10-6 mutaciones por gen por división celular, es un valor muy bajo. Este valor bajo se da por limitaciones fundamentales en la precisión de la replicación y reparación del ADN y por el efecto del sistema inmune. En una vida normal, cada gen es probable que haya sufrido una mutación en aproximadamente 1010 ocasiones distintas en un ser humano, o en alrededor de 106 ocasiones en un ratón. Entre las células mutantes resultantes, podríamos esperar un gran número que haya sufrido mutaciones deletéreas en los genes que regulan el crecimiento y la división celular, haciendo que las células desobedezcan las restricciones normales sobre la proliferación celular. Desde este punto de vista, el problema del cáncer parece no ser el motivo por el que ocurre, sino por qué ocurre tan infrecuentemente.

Claramente, si una mutación en un solo gen fuera suficiente para convertir una célula saludable típica en una célula cancerosa, no seríamos organismos viables. Muchas líneas de evidencia indican que el desarrollo de un cáncer generalmente requiere que ocurra un número considerable de accidentes genéticos y epigenéticos independientes y raros en el linaje que emana de una sola célula. Una de esas indicaciones proviene de los estudios epidemiológicos de la incidencia del cáncer en función de la edad. Si una sola mutación fuera responsable del cáncer, y se presentara con una probabilidad fija por año, la posibilidad de desarrollar cáncer en cualquier año de vida debería ser independiente de la edad. De hecho, para la mayoría de los tipos de cáncer, la incidencia aumenta abruptamente con la edad, como cabría esperar si el cáncer es causado por una acumulación progresiva y aleatoria de un conjunto de mutaciones en un solo linaje de células. Estos argumentos indirectos ahora se han confirmado mediante la secuenciación sistemática de los genomas de las células tumorales de pacientes con cáncer individual y la catalogación de las mutaciones que contienen.

Para los cánceres que se sabe que tienen una causa externa específica, la enfermedad generalmente no se manifiesta hasta mucho después de la exposición al agente causal. La incidencia de cáncer de pulmón, por ejemplo, no comienza a aumentar de manera pronunciada hasta después de décadas de fumar intensamente o aspirar asbesto.

Del mismo modo, la incidencia de leucemias en Hiroshima y Nagasaki no mostró un aumento notable hasta aproximadamente 5 años después de la explosión de las bombas atómicas, y los trabajadores industriales expuestos durante un período limitado a carcinógenos químicos generalmente no desarrollan los cánceres característicos de su ocupación hasta 10, 20 o incluso más años después de la exposición. Durante este largo período de incubación, las células cancerígenas potenciales experimentan una sucesión de cambios, y lo mismo se aplica presumiblemente a los cánceres en los que la lesión genética inicial no tiene una causa externa tan obvia.

Figura 25. El microambiente tumoral juega un papel en la tumorogénesis. Los tumores consisten en muchos tipos de células, que incluyen células cancerosas, células endoteliales, pericitos (células del músculo liso vascular), fibroblastos y glóbulos blancos inflamatorios. La comunicación entre estos y otros tipos de células juega un papel importante en el desarrollo tumoral. Tenga en cuenta, sin embargo, solo hay datos de que las células cancerosas son las únicas genéticamente anormales en un tumor. El resto solo son manipuladas por las células cancerosas.

El concepto de que el desarrollo de un cáncer requiere una acumulación gradual de mutaciones en varios genes diferentes ayuda a explicar el fenómeno bien conocido de la progresión tumoral, por el cual un trastorno inicial leve del comportamiento celular evoluciona gradualmente “evolución gradual = evolución darwiniana” a un cáncer en toda regla. La leucemia mielógena crónica nuevamente proporciona un claro ejemplo.

Comienza como un trastorno caracterizado por una sobreproducción no letal de glóbulos blancos y continúa en esta forma durante varios años antes de convertirse en una enfermedad que progresa mucho más rápidamente y que generalmente termina en la muerte en unos pocos meses. En la fase crónica inicial, las células leucémicas se distinguen principalmente por la translocación cromosómica (el cromosoma Filadelfia) mencionada anteriormente, aunque puede haber otros cambios genéticos o epigenéticos menos visibles.

Figura 26. Pasos de una metástasis. Este ejemplo ilustra la diseminación de un tumor desde un órgano tal como la vejiga hasta el hígado. Las células tumorales pueden ingresar al torrente sanguíneo directamente al cruzar la pared de un vaso sanguíneo, como se muestra aquí, o, más comúnmente quizás, al cruzar la pared de un vaso linfático que finalmente descarga su contenido (linfa) en el torrente sanguíneo. Las células tumorales que han ingresado en un vaso linfático a menudo quedan atrapadas en los ganglios linfáticos a lo largo del camino, dando lugar a metástasis en los ganglios linfáticos. Los estudios en animales muestran que típicamente menos de una de cada mil células tumorales malignas que ingresan al torrente sanguíneo colonizarán un nuevo tejido para producir un tumor detectable en un nuevo sitio.

En la fase aguda posterior, las células que muestran no solo la translocación sino también otras varias anomalías cromosómicas invaden el sistema hematopoyético (formador de sangre). Parece que las células del clon de mutaciones iniciales han sufrido más mutaciones que las hacen proliferar aún más vigorosamente, de modo que superan tanto a las células sanguíneas normales como a sus ancestros con la translocación cromosómica primaria. El hecho de que el proceso sea esencialmente el mismo en todos los pacientes de leucemia ejemplifica una de las características de la evolución darwinista, aunque las mutaciones se dan al azar, cuando estas son filtradas por la selección natural, solo quedan aquellas que en efecto causan una mejora en la supervivencia, lo que generan adaptaciones convergentes, soluciones semejantes a un mismo problema buscando soluciones al azar.

Los carcinomas y otros tumores sólidos evolucionan de manera similar. Aunque muchos de estos cánceres en humanos no se diagnostican hasta una etapa relativamente tardía, en algunos casos es posible observar los pasos anteriores y, relacionarlos con cambios genéticos específicos.

La mayoría de las células cancerosas humanas acumulan cambios genéticos a una velocidad anormalmente rápida y se dice que son genéticamente inestables. El grado de esta inestabilidad y sus orígenes moleculares difieren de cáncer a cáncer y de paciente a paciente, como veremos en una sección posterior. El fenómeno básico era evidente incluso antes del análisis molecular moderno. Por ejemplo, las células de muchos cánceres muestran conjuntos anormalmente anormales de cromosomas, con duplicaciones, eliminaciones y translocaciones que son visibles en la mitosis. Cuando las células se mantienen en cultivo, a menudo se puede ver que estos patrones de disrupción cromosómica evolucionan rápidamente y de una manera aparentemente fortuita. Y durante muchos años, los patólogos han utilizado una apariencia anormal del núcleo de la célula para identificar y clasificar las células de cáncer en biopsias de tumores; en particular, las células cancerosas pueden contener una cantidad inusualmente grande de heterocromatina, una forma condensada de cromatina interfase que silencia los genes. Esto sugirió que los cambios epigenéticos de la estructura de la cromatina también pueden contribuir al fenotipo de la célula cancerosa, según lo confirmado recientemente por el análisis molecular.

Figura 27. Aunque la fuente del cáncer es la mutación azarosa, existen otros mecanismos no azarosos que afectan su desarrollo, pues de lo contrario las barras de cáncer en función de la edad deberían ser iguales. Resulta interesante que los individuos que pasan la frontera de los 84 años son de cierta manera aquellos genéticamente más resistentes al cáncer dado que la probabilidad disminuye en este rango de edad.

La inestabilidad genética observada en las células cancerosas puede deberse a defectos en la capacidad de reparar el daño del ADN o corregir errores de replicación de varios tipos. Estas alteraciones conducen a cambios en la secuencia de ADN y producen reordenamientos tales como translocaciones y duplicaciones de ADN. También son comunes los defectos en la segregación cromosómica durante la mitosis, que proporcionan otra posible fuente de inestabilidad cromosómica y cambios en el cariotipo.

Desde una perspectiva evolutiva, nada de esto debería ser una sorpresa: cualquier cosa que aumente la probabilidad de cambios aleatorios en la función genética hereditaria de una generación de células a otra -y que no sea demasiado perjudicial- probablemente acelerará la evolución de un clon de células hacia la malignidad, lo que hace que esta propiedad se seleccione durante la progresión tumoral.

Muchas células humanas normales tienen un límite incorporado al número de veces que pueden dividirse cuando se las estimula a proliferar en un cultivo: dejan de dividirse permanentemente después de un cierto número de duplicaciones de la población (25-50 para los fibroblastos humanos, por ejemplo). Este mecanismo de recuento de división celular se denomina senescencia celular replicativa, y generalmente depende del acortamiento progresivo de los telómeros en los extremos de los cromosomas “puntas extremas de los cromosomas que los protegen”, un proceso que finalmente cambia su estructura. La replicación del ADN de los telómeros durante la fase S depende de la enzima telomerasa, que mantiene su secuencia de ADN telomérica especial estable. Debido a que muchas células humanas proliferativas (siendo las células madre una excepción) son deficientes de telomerasa, sus telómeros se acortan con cada división, y sus tapas protectoras se deterioran, creando una señal de daño en el ADN. Eventualmente, los extremos del cromosoma alterado pueden desencadenar un paro permanente del ciclo celular, causando la muerte de una célula normal.

Las células cancerosas humanas evitan la senescencia celular replicativa en una de dos formas. Pueden mantener la actividad de la telomerasa a medida que proliferan, de modo que sus telómeros no se acorten o se destapen, o pueden desarrollar un mecanismo alternativo basado en la recombinación homóloga (llamada ALT) para alargar sus extremos cromosómicos. Independientemente de la estrategia utilizada, el resultado es que las células cancerosas continúan proliferando en condiciones en las que las células normales se detendrían autónomamente.

Mientras que las células cancerosas en un tumor son portadoras de mutaciones peligrosas y son a menudo extremadamente anormales, las otras células del tumor, especialmente las del tejido conectivo de soporte, o estroma, están lejos de ser espectadores pasivos. El desarrollo de un tumor depende de una comunicación bidireccional entre las células tumorales y el estroma tumoral, del mismo modo que el desarrollo normal de los órganos epiteliales depende de la comunicación entre las células epiteliales y las mesenquimales.

El estroma proporciona un marco para el tumor. Está compuesto por tejido conjuntivo normal que contiene fibroblastos y glóbulos blancos inflamatorios, así como las células endoteliales que forman vasos sanguíneos y linfáticos con sus pericitos y células de músculo liso concomitantes. A medida que progresa el carcinoma, las células cancerosas inducen cambios en el estroma secretando proteínas señal que alteran el comportamiento de las células estromales, así como las enzimas proteolíticas que modifican la matriz extracelular. Las células estromales a su vez actúan sobre las células tumorales, secretando proteínas señal que estimulan el crecimiento y la división de células cancerosas, así como las proteasas que remodelan aún más la matriz extracelular. De esta forma, el tumor y su estroma evolucionan juntos, como las malezas y el ecosistema que invaden, y el tumor se vuelve dependiente de sus células estromales particulares. Los experimentos con ratones indican que el crecimiento de algunos carcinomas trasplantados depende de los fibroblastos asociados a tumores y que los fibroblastos normales no funcionarian.

Figura 28. Progresión del cáncer (YouTube).

Por lo general, las células cancerosas necesitan diseminarse y multiplicarse en nuevos sitios en el cuerpo para matarnos, a través de un proceso llamado metástasis. Este es el aspecto más mortal y menos comprendido del cáncer, ya que es responsable del 90% de las muertes asociadas al cáncer. Al propagarse a través del cuerpo, un cáncer se vuelve casi imposible de erradicar mediante cirugía o irradiación local. La metástasis es en sí misma un proceso de pasos múltiples: las células cancerosas primero tienen que invadir los tejidos y vasos locales, moverse a través de la circulación, abandonar los vasos y luego establecer nuevas colonias celulares en sitios distantes. Cada uno de estos eventos es complejo y la mayoría de los mecanismos moleculares involucrados aún no están claros.

Para que una célula cancerosa se vuelva peligrosa, debe liberarse de las restricciones que mantienen a las células normales en el lugar adecuado y evitar que invadan los tejidos vecinos. La invasividad es, por lo tanto, una de las propiedades definitorias de los tumores malignos, que muestran un patrón de crecimiento desorganizado y bordes irregulares, con extensiones en el tejido circundante. Aunque los cambios moleculares subyacentes no se comprenden bien, la invasividad casi con seguridad requiere una interrupción de los mecanismos adhesivos que normalmente mantienen a las células unidas a sus vecinos adecuados y a la matriz extracelular.

El siguiente paso en la metástasis -el establecimiento de colonias en órganos distantes- comienza con la entrada a la circulación: las células cancerosas invasivas deben penetrar en la pared de un vaso sanguíneo o linfático. Los vasos linfáticos, que son más grandes y tienen paredes más flácidas que los vasos sanguíneos, permiten que las células cancerosas entren en pequeños grupos; tales grupos pueden quedar atrapados en los ganglios linfáticos, dando lugar a metástasis ganglionares. Las células cancerosas que entran en los vasos sanguíneos, en cambio, parecen hacerlo individualmente. Con las técnicas modernas para clasificar las células de acuerdo con sus propiedades superficiales, en algunos casos ha sido posible detectar estas células tumorales circulantes (CTC) en muestras de sangre de pacientes con cáncer, a pesar de que son solo una fracción diminuta del total de células sanguíneas. Estas células, al menos en principio, proporcionan una muestra útil de la población de células tumorales para el análisis genético.

Si las células cancerosas que ingresan a los vasos linfáticos o sanguíneos, solo una pequeña proporción logran salir, establecerse en nuevos sitios y sobrevivir y proliferar allí como fundadores de metástasis. Los experimentos muestran que menos de uno en miles, tal vez uno en millones, logra esta hazaña mortífera. El paso final de la colonización parece ser el más difícil: al igual que los vikingos que desembarcaron en las inhóspitas costas de Groenlandia, las células migratorias pueden dejar de sobrevivir en el ambiente extraño; o solo pueden prosperar allí durante un tiempo para fundar una pequeña colonia, una micrometástasis, que luego se extingue.

Muchos cánceres se descubren antes de que hayan logrado encontrar colonias metastásicas y se pueden curar mediante la destrucción del tumor primario. Pero en ocasiones, una micrometástasis no detectada permanecerá latente durante muchos años, solo para revelar su presencia haciendo erupción en crecimiento para formar un gran tumor secundario mucho después de que se haya eliminado el tumor primario.

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