(Ciencias de Joseleg)(Biología)(Introducción y biología
celular)(Biología
de tejidos y cáncer)(Introducción)(Tejidos
animales)(Tejidos
vegetales)(Ciclo
celular y la estabilidad de los tejidos)(La
matriz extracelular)(Células
cancerígenas)(El
cáncer)(Prevención
y tratamiento del cáncer)(Referencias
bibliográficas)(Documento
versión word)
Aproximadamente uno de cada cinco de nosotros morirá de
cáncer, pero no es por eso que dedicamos un capítulo a esta enfermedad. Las
células cancerosas rompen las reglas más básicas del comportamiento celular
mediante el cual se crean y mantienen organismos multicelulares, y explotan
todo tipo de oportunidades para hacerlo. Estas transgresiones ayudan a revelar
cuáles son las reglas normales del funcionamiento de un tejido y cómo se
aplican. Como resultado, la investigación sobre el cáncer ayuda a esclarecer
los fundamentos de la biología celular, especialmente la señalización celular,
el ciclo celular y el crecimiento celular, la muerte celular programada y el
control de la arquitectura tisular. Por supuesto, con una comprensión más
profunda de estos procesos normales, también obtenemos una comprensión más
profunda de la enfermedad y mejores herramientas para tratarla.
Figura 21. Charles Darwin es sin duda el padre de la biología moderna, el
mecanismo que el desarrolló para explicar la evolución de los seres vivos en el
planeta también ha servido para entender el comportamiento del cáncer.
En este capítulo, primero debemos considerar qué es el
cáncer y describir la historia natural de la enfermedad desde un punto de vista
celular. Luego discutimos los cambios moleculares que hacen que una célula sea
cancerosa. Y terminamos el capítulo considerando cómo nuestra comprensión
mejorada de la base molecular del cáncer está conduciendo a mejores métodos
para su prevención y tratamiento.
El cuerpo de un animal funciona como una sociedad o
ecosistema, cuyos miembros individuales son células que se reproducen por
división celular y se organizan en conjuntos colaborativos llamados tejidos.
Sin embargo, este ecosistema es muy peculiar dado que es no-Darwinista, las
células deben funcionar de una manera determinada estándar y promedio, esto a
un sistema darwinista, donde las células compiten entre sí para ver quien
acumula más recursos y deja más progenie, como ocurre naturalmente en una
población de seres unicelulares como las bacterias. En última instancia, todos
los linajes de células somáticas en animales se han comprometido a morir
desinteresadamente: no dejan descendencia y en su lugar dedican su existencia
al apoyo de las células germinales, que son las únicas que tienen una posibilidad
de supervivencia continua. No hay ningún misterio en esto, ya que el cuerpo es
un clon derivado de un óvulo fertilizado, y el genoma de las células somáticas
es el mismo que el del linaje de células germinales que da origen a los
espermatozoides o los óvulos. Al sacrificarse por el bien de las células
germinales, las células somáticas ayudan a propagar copias de sus propios genes
a largo plazo.
Por lo tanto, a diferencia de las células de vida libre como
las bacterias, que compiten para sobrevivir, las células de un organismo
multicelular están comprometidas con la colaboración. Para coordinar su
comportamiento, las células envían, reciben e interpretan un elaborado conjunto
de señales extracelulares que sirven como controles sociales, que dirigen a las
células a actuar. Como resultado, cada célula se comporta de una manera
socialmente responsable: descansar, crecer, dividirse, diferenciarse, morir o
matar compañeras, según sea necesario para el bien del organismo.
Las perturbaciones moleculares que alteran esta armonía
significan problemas para una sociedad multicelular. En un cuerpo humano con
más de 1014 células, miles de millones de células experimentan
mutaciones todos los días, lo que puede alterar los controles sociales. Más
peligrosamente, una mutación puede darle a una célula una ventaja selectiva,
permitiéndole crecer y dividirse un poco más vigorosamente y sobrevivir más
fácilmente que sus vecinos y de esta manera convertirse en el fundador de un
clon mutante en crecimiento, aunque esto es bueno cuando las células viven
libremente, es muy malo para una entidad cooperativa. Una mutación que promueva
tal comportamiento egoísta por miembros individuales de la comunidad puede
poner en peligro el futuro de toda la empresa. Con el tiempo, las rondas
repetidas de mutación, competición y selección natural que operan dentro de la
población de células somáticas pueden hacer que las cosas vayan de mal en peor.
Estos son los ingredientes básicos del cáncer: es una enfermedad en la que un
clon mutante individual de células comienza prosperando a expensas de sus
vecinos. Al final, a medida que el clon crece, evoluciona y se propaga, puede
destruir toda la sociedad celular.
El cáncer puede considerarse un subproducto de los procesos
generales que permiten la evolución de los organismos en primer lugar, y de
cierta forma puede considerarse como una revuelta en contra del control dictatorial
del cuerpo sobre sus células, sin embargo, este comportamiento rebelde que se
considera romántico en las sociedades humanas, es un desastre para las
sociedades celulares de organismos multicelulares. El desarrollo del cáncer es
por lo tanto un proceso microevolutivo que tiene lugar en el transcurso de una
vida humana y otros seres multicelulares, en una subpoblación de células en el
cuerpo. Pero el proceso depende de los mismos principios de mutación y
selección natural que han impulsado la evolución de los organismos vivos en la
Tierra durante miles de millones de años, y por consecuencia, las células
cancerígenas evolucionan y se adaptan casi como si fueran algo inteligente,
dado que el proceso evolutivo es tan efectivo que siempre da esa ilusión.
Las células cancerosas están definidas por dos propiedades
hereditarias:
·
se reproducen a pesar de las restricciones
normales sobre el crecimiento celular y la división
·
invaden y colonizan territorios normalmente
reservados para otras células.
Es la combinación de estas propiedades lo que hace que los
cánceres sean particularmente peligrosos. Una célula anormal que crece (aumenta
en masa) y prolifera (se divide) fuera de control dará lugar a un tumor, o
neoplasia, literalmente, un nuevo crecimiento. Sin embargo, mientras las
células neoplásicas no se hayan vuelto invasoras, se dice que el tumor es
benigno. Para la mayoría de los tipos de tales neoplasmas, la eliminación o
destrucción local de la masa por lo general logra una cura completa.
Figura 22. Etapas de un carcinoma o cáncer epitelial de conductos, siendo,
estado normal, tumor benigno y tumor maligno. Observe que aparte de estropear
la función tisular, un cáncer epitelial puede obstruir el conducto, lo cual
puede causar la muerte rápidamente.
Un tumor se considera un verdadero cáncer si es maligno; es
decir, cuando sus células han adquirido la capacidad de invadir el tejido
circundante. La invasividad es una característica esencial de las células
cancerosas. Les permite liberarse, ingresar a la sangre o vasos linfáticos y
formar tumores secundarios llamados metástasis en otros sitios del cuerpo. En
general, cuanto más se extienda un cáncer, más difícil será erradicarlo. En
general, las metástasis matan al paciente con cáncer debido a que los tejidos
metastáticos destruyen los tejidos normales por competencia, no cumplen las
funciones normales de los tejidos que eliminan y consumen más recursos que los
tejidos que eliminan. En resumen, ivaden, no producen nada y consumen más que
las células normales.
Los cánceres se clasifican tradicionalmente de acuerdo con
el tipo de tejido y célula del que surgen.
Los carcinomas son cánceres que se originan en las células epiteliales
y son, con mucho, los cánceres más comunes en los humanos. Representan
aproximadamente el 80% de los casos, tal vez porque la mayor parte de la
proliferación celular en adultos ocurre en el epitelio. Además, los tejidos
epiteliales son los más propensos a estar expuestos a las diversas formas de
daño físico y químico que favorecen el desarrollo del cáncer.
Los sarcomas surgen del tejido conectivo o las células
musculares. Los cánceres que no se encuentran en ninguna de estas dos amplias
categorías incluyen las diversas leucemias y linfomas, derivados de los
glóbulos blancos y sus precursores (células hematopoyéticas), así como los
cánceres derivados de las células del sistema nervioso. Cada categoría amplia
tiene muchas subdivisiones de acuerdo con el tipo de célula específica, la
ubicación en el cuerpo y la apariencia microscópica del tumor.
En paralelo con el conjunto de nombres para tumores
malignos, existe un conjunto relacionado de nombres para tumores benignos: un adenoma,
por ejemplo, es un tumor epitelial benigno con una organización glandular; el
tipo correspondiente de tumor maligno es el anadenocarcinoma. De manera
similar, un condroma y un condrosarcoma son, respectivamente, tumores benignos
y malignos de cartílago.
La mayoría de los cánceres tienen características que
reflejan su origen. Por ejemplo, las células de un carcinoma de células
basales, derivadas de una célula madre de queratinocitos en la piel,
generalmente continúan sintetizando los filamentos intermedios de
citoqueratina, mientras que las células de un melanoma, derivadas de una célula
de pigmento en la piel, a menudo (pero no siempre) continúan produciendo
gránulos de pigmento oscuro.
Figura 23. Esta micrografía representa el caso de la figura anterior, Los
patólogos utilizan terminología estandarizada para clasificar los tipos de
trastornos que ven, a fin de guiar la elección del tratamiento. (A) En un
epitelio escamoso estratificado, las células en división se confinan a la capa
basal. (B) En esta neoplasia intraepitelial de bajo grado (mitad derecha de la
imagen), se pueden encontrar células en división en todo el tercio inferior del
epitelio; las células superfciales todavía están aplastadas y muestran signos
de diferenciación, pero esto es incompleto. (C) En la neoplasia intraepitelial
de alto grado, las células en todas las capas epiteliales proliferan y muestran
una diferenciación defectuosa. (D) La verdadera malignidad comienza cuando las
células se mueven o destruyen la lámina basal que subyace a la capa basal de
epitelio e invade el tejido conectivo subyacente.
Los cánceres que se originan en diferentes tipos de células
son, en general, enfermedades muy diferentes. Los carcinomas de células basales
de la piel, por ejemplo, son solo localmente invasivos y raramente hacen
metástasis, mientras que los melanomas pueden volverse mucho más malignos y a
menudo formar metástasis. Los carcinomas de células basales se curan fácilmente
mediante cirugía o irradiación local, mientras que los melanomas malignos, una
vez que se han metastatizado ampliamente, son generalmente fatales.
Incluso cuando un cáncer ha hecho metástasis, generalmente
podemos rastrear sus orígenes hasta un solo tumor primario, que surge en un
órgano específico, en un tejido específico, en una célula concreta. El tumor
primario deriva de la división celular de una sola célula que inicialmente
experimentó algún cambio hereditario. Posteriormente, se acumulan cambios
adicionales en algunos de los descendientes de esta célula, lo que les permite
crecer, dividirse y a menudo sobrevivir a sus vecinos más efectivamente. Cuando
se detecta por primera vez, un cáncer humano típico se habrá estado desarrollando
durante muchos años, contendrá mil millones de células cancerosas o más, y
habrá acumulado una serie de adaptaciones para burlar al sistema inmune del
cuerpo, así como para engañar a los mecanismos de soporte para secuestrar
recursos nutricionales y de manejo de desechos. Los tumores generalmente
también contendrán una variedad de otros tipos de células; por ejemplo, los
fibroblastos estarán presentes en el tejido conectivo de soporte asociado con
un carcinoma, además de las células inflamatorias y endoteliales vasculares.
¿Cómo podemos estar seguros de que las células cancerosas son descendientes
clonales de una única célula anormal?
Figura 24. Durante la primera mitad del siglo XX la industria del tabaco
creció a un ritmo acelerado, y consigo los incidentes de cáncer de pulmón con
un tiempo refractario de unos 20 años. En esta imagen podemos ver la
correlación cáncer de pulmón y uso de cigarrillo como función del tiempo, y una
comparación con el cáncer de pulmón no relacionado al tabaco. Estas
estimaciones estadísticas no convencieron a algunos científicos como Ronald
Fisher, padre de la estadística moderna, pero a final de cuentas se demostró
que el caso era más que una correlación estadística, y a pesar de las campañas
negacioncitas pagadas por la industria tabacalera, hoy se sabe que el humo de
vapores de combustión como los de cualquier cigarrillo “sin importar
necesariamente el agente activo” induce cáncer de pulmón.
Una forma de probar el origen clonal es a través del
análisis molecular de los cromosomas en las células tumorales. En casi todos
los pacientes con leucemia mielógena crónica (LMC), por ejemplo, podemos
distinguir los leucocitos leucémicos de las células normales del paciente por
una anomalía cromosómica específica: el llamado cromosoma Filadelfia, creado
por una translocación entre los brazos largos de cromosomas 9 y 22. Normalmente
la translocación es
un mecanismo que intercambia brazos cromosómicos entre dos
cromosomas homólogos, es decir que tienen el mismo número y mismo conjunto de
genes, es decir 9 con 9 y 22 con 22, este mecanismo permite que, durante la
meiosis se generen gametos con combinaciones nuevas que mejoran el sistema
inmune de los descendientes, sin embargo una translocación anormal, en células
que no deberían recombinar causa problemas.
Cuando el ADN en el sitio de translocación es clonado y
secuenciado, se encuentra que el sitio de rotura y reincorporación de los
fragmentos translocados es idéntico en todas las células leucémicas en
cualquier paciente dado, pero que este sitio difiere ligeramente (en algunos
cientos o mil pares de bases) de un paciente a otro. Este es el resultado
esperado si, y solo si, el cáncer en cada paciente surge de un accidente único
que ocurre en una sola célula, y que el sitio del accidente es frágil, por lo
que tiene más probabilidades de surgir que otros tipos de translocaciones.
Si una sola célula anormal es para dar lugar a un tumor,
debe transmitir su anormalidad a su progenie: la aberración/adaptación tiene
que ser hereditaria. Por lo tanto, el desarrollo de un clon de células
cancerosas depende de los cambios genéticos. Las células tumorales contienen
mutaciones somáticas: tienen una o más anomalías detectables compartidas en su
secuencia de ADN que las distinguen de las células normales que rodean al tumor.
Las mutaciones se llaman somáticas porque ocurren en el soma, o células del cuerpo,
no en la línea germinal. Los cánceres también son impulsados por cambios
epigenéticos: cambios hereditarios persistentes en la expresión génica que
resultan de modificaciones en la estructura de la cromatina sin alteración de
la secuencia de ADN de la célula. Pero las mutaciones somáticas que alteran la
secuencia de ADN parecen ser una característica fundamental y universal, y el
cáncer es, en este sentido, una enfermedad genética subproducto de mecanismos
evolutivos naturales.
Los factores que causan cambios genéticos tienden a provocar
el desarrollo del cáncer. La carcinogénesis (la generación de cáncer) se puede
vincular a la mutagénesis (la producción de un cambio en la secuencia de ADN).
Esta correlación es particularmente clara para tres clases de agentes externos:
·
carcinógenos químicos (que normalmente provocan
cambios locales simples en la secuencia de nucleótidos)
·
radiación, como rayos X (que normalmente
provocan roturas y translocaciones cromosómicas) o luz ultravioleta (UV) (que
causa alteraciones específicas de la base del ADN).
·
Virus que afectan directamente el genoma de las
células infectadas, o lesiones crónicas.
Como era de esperar, las personas que han heredado un
defecto genético en uno de varios mecanismos de reparación del ADN, causando
que sus células acumulen mutaciones a un ritmo elevado, corren un mayor riesgo
de cáncer. Los ratones con la enfermedad del xeroderma pigmentoso, por ejemplo,
tienen defectos en el sistema que reparan el daño del ADN inducido por la luz
ultravioleta, y tienen una incidencia mucho mayor de cánceres de piel.
Al igual que un ser vivo tan exquisitamente adaptado a su
ambiente que parece obra de un ser inteligente, un cáncer aberrantemente
invasivo y resistente es producto de la acumulación progresiva de mutaciones
que mejoran su aptitud reproductiva y de su pervivencia, en el fondo es el
mismo mecanismo, la selección natural y la variabilidad aleatoria que dan lugar
a seres impresionantemente optimizados para sobrevivir. Y en ambos casos, no se
trata de una sola mutación o de un solo evento al azar el proceso es
darwinista, en el sentido de una acumulación gradual de cambios que benefician
la población de células egoístas.
Se estima que 1016 divisiones celulares ocurren
en un cuerpo humano normal en el curso de una vida normal; en un ratón, con su
menor número de células y su vida útil más corta, el número es aproximadamente
1012. Incluso en un ambiente libre de mutágenos, las mutaciones
ocurrirían espontáneamente a una tasa estimada de aproximadamente 10-6
mutaciones por gen por división celular, es un valor muy bajo. Este valor bajo
se da por limitaciones fundamentales en la precisión de la replicación y
reparación del ADN y por el efecto del sistema inmune. En una vida normal, cada
gen es probable que haya sufrido una mutación en aproximadamente 1010
ocasiones distintas en un ser humano, o en alrededor de 106
ocasiones en un ratón. Entre las células mutantes resultantes, podríamos
esperar un gran número que haya sufrido mutaciones deletéreas en los genes que
regulan el crecimiento y la división celular, haciendo que las células
desobedezcan las restricciones normales sobre la proliferación celular. Desde
este punto de vista, el problema del cáncer parece no ser el motivo por el que
ocurre, sino por qué ocurre tan infrecuentemente.
Claramente, si una mutación en un solo gen fuera suficiente
para convertir una célula saludable típica en una célula cancerosa, no seríamos
organismos viables. Muchas líneas de evidencia indican que el desarrollo de un
cáncer generalmente requiere que ocurra un número considerable de accidentes
genéticos y epigenéticos independientes y raros en el linaje que emana de una
sola célula. Una de esas indicaciones proviene de los estudios epidemiológicos
de la incidencia del cáncer en función de la edad. Si una sola mutación fuera
responsable del cáncer, y se presentara con una probabilidad fija por año, la
posibilidad de desarrollar cáncer en cualquier año de vida debería ser
independiente de la edad. De hecho, para la mayoría de los tipos de cáncer, la
incidencia aumenta abruptamente con la edad, como cabría esperar si el cáncer
es causado por una acumulación progresiva y aleatoria de un conjunto de
mutaciones en un solo linaje de células. Estos argumentos indirectos ahora se
han confirmado mediante la secuenciación sistemática de los genomas de las
células tumorales de pacientes con cáncer individual y la catalogación de las
mutaciones que contienen.
Para los cánceres que se sabe que tienen una causa externa
específica, la enfermedad generalmente no se manifiesta hasta mucho después de
la exposición al agente causal. La incidencia de cáncer de pulmón, por ejemplo,
no comienza a aumentar de manera pronunciada hasta después de décadas de fumar
intensamente o aspirar asbesto.
Del mismo modo, la incidencia de leucemias en Hiroshima y
Nagasaki no mostró un aumento notable hasta aproximadamente 5 años después de
la explosión de las bombas atómicas, y los trabajadores industriales expuestos
durante un período limitado a carcinógenos químicos generalmente no desarrollan
los cánceres característicos de su ocupación hasta 10, 20 o incluso más años
después de la exposición. Durante este largo período de incubación, las células
cancerígenas potenciales experimentan una sucesión de cambios, y lo mismo se
aplica presumiblemente a los cánceres en los que la lesión genética inicial no
tiene una causa externa tan obvia.
Figura 25. El microambiente tumoral juega un papel en la tumorogénesis. Los
tumores consisten en muchos tipos de células, que incluyen células cancerosas,
células endoteliales, pericitos (células del músculo liso vascular),
fibroblastos y glóbulos blancos inflamatorios. La comunicación entre estos y
otros tipos de células juega un papel importante en el desarrollo tumoral.
Tenga en cuenta, sin embargo, solo hay datos de que las células cancerosas son
las únicas genéticamente anormales en un tumor. El resto solo son manipuladas
por las células cancerosas.
El concepto de que el desarrollo de un cáncer requiere una
acumulación gradual de mutaciones en varios genes diferentes ayuda a explicar
el fenómeno bien conocido de la progresión tumoral, por el cual un trastorno
inicial leve del comportamiento celular evoluciona gradualmente “evolución
gradual = evolución darwiniana” a un cáncer en toda regla. La leucemia
mielógena crónica nuevamente proporciona un claro ejemplo.
Comienza como un trastorno caracterizado por una
sobreproducción no letal de glóbulos blancos y continúa en esta forma durante
varios años antes de convertirse en una enfermedad que progresa mucho más
rápidamente y que generalmente termina en la muerte en unos pocos meses. En la
fase crónica inicial, las células leucémicas se distinguen principalmente por
la translocación cromosómica (el cromosoma Filadelfia) mencionada
anteriormente, aunque puede haber otros cambios genéticos o epigenéticos menos
visibles.
Figura 26. Pasos de una metástasis. Este ejemplo ilustra la diseminación de
un tumor desde un órgano tal como la vejiga hasta el hígado. Las células
tumorales pueden ingresar al torrente sanguíneo directamente al cruzar la pared
de un vaso sanguíneo, como se muestra aquí, o, más comúnmente quizás, al cruzar
la pared de un vaso linfático que finalmente descarga su contenido (linfa) en
el torrente sanguíneo. Las células tumorales que han ingresado en un vaso
linfático a menudo quedan atrapadas en los ganglios linfáticos a lo largo del
camino, dando lugar a metástasis en los ganglios linfáticos. Los estudios en
animales muestran que típicamente menos de una de cada mil células tumorales
malignas que ingresan al torrente sanguíneo colonizarán un nuevo tejido para
producir un tumor detectable en un nuevo sitio.
En la fase aguda posterior, las células que muestran no solo
la translocación sino también otras varias anomalías cromosómicas invaden el
sistema hematopoyético (formador de sangre). Parece que las células del clon de
mutaciones iniciales han sufrido más mutaciones que las hacen proliferar aún
más vigorosamente, de modo que superan tanto a las células sanguíneas normales
como a sus ancestros con la translocación cromosómica primaria. El hecho de que
el proceso sea esencialmente el mismo en todos los pacientes de leucemia
ejemplifica una de las características de la evolución darwinista, aunque las
mutaciones se dan al azar, cuando estas son filtradas por la selección natural,
solo quedan aquellas que en efecto causan una mejora en la supervivencia, lo
que generan adaptaciones convergentes, soluciones semejantes a un mismo problema
buscando soluciones al azar.
Los carcinomas y otros tumores sólidos evolucionan de manera
similar. Aunque muchos de estos cánceres en humanos no se diagnostican hasta
una etapa relativamente tardía, en algunos casos es posible observar los pasos
anteriores y, relacionarlos con cambios genéticos específicos.
La mayoría de las células cancerosas humanas acumulan
cambios genéticos a una velocidad anormalmente rápida y se dice que son
genéticamente inestables. El grado de esta inestabilidad y sus orígenes
moleculares difieren de cáncer a cáncer y de paciente a paciente, como veremos
en una sección posterior. El fenómeno básico era evidente incluso antes del
análisis molecular moderno. Por ejemplo, las células de muchos cánceres
muestran conjuntos anormalmente anormales de cromosomas, con duplicaciones,
eliminaciones y translocaciones que son visibles en la mitosis. Cuando las
células se mantienen en cultivo, a menudo se puede ver que estos patrones de
disrupción cromosómica evolucionan rápidamente y de una manera aparentemente
fortuita. Y durante muchos años, los patólogos han utilizado una apariencia
anormal del núcleo de la célula para identificar y clasificar las células de
cáncer en biopsias de tumores; en particular, las células cancerosas pueden
contener una cantidad inusualmente grande de heterocromatina, una forma
condensada de cromatina interfase que silencia los genes. Esto sugirió que los
cambios epigenéticos de la estructura de la cromatina también pueden contribuir
al fenotipo de la célula cancerosa, según lo confirmado recientemente por el
análisis molecular.
Figura 27. Aunque la fuente del cáncer es la mutación azarosa, existen otros
mecanismos no azarosos que afectan su desarrollo, pues de lo contrario las
barras de cáncer en función de la edad deberían ser iguales. Resulta
interesante que los individuos que pasan la frontera de los 84 años son de
cierta manera aquellos genéticamente más resistentes al cáncer dado que la probabilidad
disminuye en este rango de edad.
La inestabilidad genética observada en las células
cancerosas puede deberse a defectos en la capacidad de reparar el daño del ADN
o corregir errores de replicación de varios tipos. Estas alteraciones conducen
a cambios en la secuencia de ADN y producen reordenamientos tales como
translocaciones y duplicaciones de ADN. También son comunes los defectos en la
segregación cromosómica durante la mitosis, que proporcionan otra posible
fuente de inestabilidad cromosómica y cambios en el cariotipo.
Desde una perspectiva evolutiva, nada de esto debería ser
una sorpresa: cualquier cosa que aumente la probabilidad de cambios aleatorios
en la función genética hereditaria de una generación de células a otra -y que
no sea demasiado perjudicial- probablemente acelerará la evolución de un clon
de células hacia la malignidad, lo que hace que esta propiedad se seleccione
durante la progresión tumoral.
Muchas células humanas normales tienen un límite incorporado
al número de veces que pueden dividirse cuando se las estimula a proliferar en
un cultivo: dejan de dividirse permanentemente después de un cierto número de
duplicaciones de la población (25-50 para los fibroblastos humanos, por
ejemplo). Este mecanismo de recuento de división celular se denomina
senescencia celular replicativa, y generalmente depende del acortamiento
progresivo de los telómeros en los extremos de los cromosomas “puntas extremas
de los cromosomas que los protegen”, un proceso que finalmente cambia su
estructura. La replicación del ADN de los telómeros durante la fase S depende
de la enzima telomerasa, que mantiene su secuencia de ADN telomérica especial
estable. Debido a que muchas células humanas proliferativas (siendo las células
madre una excepción) son deficientes de telomerasa, sus telómeros se acortan
con cada división, y sus tapas protectoras se deterioran, creando una señal de
daño en el ADN. Eventualmente, los extremos del cromosoma alterado pueden
desencadenar un paro permanente del ciclo celular, causando la muerte de una
célula normal.
Las células cancerosas humanas evitan la senescencia celular
replicativa en una de dos formas. Pueden mantener la actividad de la telomerasa
a medida que proliferan, de modo que sus telómeros no se acorten o se destapen,
o pueden desarrollar un mecanismo alternativo basado en la recombinación
homóloga (llamada ALT) para alargar sus extremos cromosómicos.
Independientemente de la estrategia utilizada, el resultado es que las células cancerosas
continúan proliferando en condiciones en las que las células normales se
detendrían autónomamente.
Mientras que las células cancerosas en un tumor son
portadoras de mutaciones peligrosas y son a menudo extremadamente anormales,
las otras células del tumor, especialmente las del tejido conectivo de soporte,
o estroma, están lejos de ser espectadores pasivos. El desarrollo de un tumor
depende de una comunicación bidireccional entre las células tumorales y el
estroma tumoral, del mismo modo que el desarrollo normal de los órganos
epiteliales depende de la comunicación entre las células epiteliales y las
mesenquimales.
El estroma proporciona un marco para el tumor. Está
compuesto por tejido conjuntivo normal que contiene fibroblastos y glóbulos
blancos inflamatorios, así como las células endoteliales que forman vasos
sanguíneos y linfáticos con sus pericitos y células de músculo liso
concomitantes. A medida que progresa el carcinoma, las células cancerosas
inducen cambios en el estroma secretando proteínas señal que alteran el
comportamiento de las células estromales, así como las enzimas proteolíticas
que modifican la matriz extracelular. Las células estromales a su vez actúan
sobre las células tumorales, secretando proteínas señal que estimulan el
crecimiento y la división de células cancerosas, así como las proteasas que
remodelan aún más la matriz extracelular. De esta forma, el tumor y su estroma
evolucionan juntos, como las malezas y el ecosistema que invaden, y el tumor se
vuelve dependiente de sus células estromales particulares. Los experimentos con
ratones indican que el crecimiento de algunos carcinomas trasplantados depende
de los fibroblastos asociados a tumores y que los fibroblastos normales no
funcionarian.
Figura 28. Progresión del cáncer (YouTube).
Por lo general, las células cancerosas necesitan diseminarse
y multiplicarse en nuevos sitios en el cuerpo para matarnos, a través de un
proceso llamado metástasis. Este es el aspecto más mortal y menos comprendido
del cáncer, ya que es responsable del 90% de las muertes asociadas al cáncer.
Al propagarse a través del cuerpo, un cáncer se vuelve casi imposible de erradicar
mediante cirugía o irradiación local. La metástasis es en sí misma un proceso
de pasos múltiples: las células cancerosas primero tienen que invadir los
tejidos y vasos locales, moverse a través de la circulación, abandonar los
vasos y luego establecer nuevas colonias celulares en sitios distantes. Cada
uno de estos eventos es complejo y la mayoría de los mecanismos moleculares
involucrados aún no están claros.
Para que una célula cancerosa se vuelva peligrosa, debe
liberarse de las restricciones que mantienen a las células normales en el lugar
adecuado y evitar que invadan los tejidos vecinos. La invasividad es, por lo
tanto, una de las propiedades definitorias de los tumores malignos, que
muestran un patrón de crecimiento desorganizado y bordes irregulares, con
extensiones en el tejido circundante. Aunque los cambios moleculares
subyacentes no se comprenden bien, la invasividad casi con seguridad requiere
una interrupción de los mecanismos adhesivos que normalmente mantienen a las
células unidas a sus vecinos adecuados y a la matriz extracelular.
El siguiente paso en la metástasis -el establecimiento de
colonias en órganos distantes- comienza con la entrada a la circulación: las
células cancerosas invasivas deben penetrar en la pared de un vaso sanguíneo o linfático.
Los vasos linfáticos, que son más grandes y tienen paredes más flácidas que los
vasos sanguíneos, permiten que las células cancerosas entren en pequeños
grupos; tales grupos pueden quedar atrapados en los ganglios linfáticos, dando
lugar a metástasis ganglionares. Las células cancerosas que entran en los vasos
sanguíneos, en cambio, parecen hacerlo individualmente. Con las técnicas
modernas para clasificar las células de acuerdo con sus propiedades
superficiales, en algunos casos ha sido posible detectar estas células
tumorales circulantes (CTC) en muestras de sangre de pacientes con cáncer, a
pesar de que son solo una fracción diminuta del total de células sanguíneas.
Estas células, al menos en principio, proporcionan una muestra útil de la población
de células tumorales para el análisis genético.
Si las células cancerosas que ingresan a los vasos
linfáticos o sanguíneos, solo una pequeña proporción logran salir, establecerse
en nuevos sitios y sobrevivir y proliferar allí como fundadores de metástasis.
Los experimentos muestran que menos de uno en miles, tal vez uno en millones,
logra esta hazaña mortífera. El paso final de la colonización parece ser el más
difícil: al igual que los vikingos que desembarcaron en las inhóspitas costas
de Groenlandia, las células migratorias pueden dejar de sobrevivir en el
ambiente extraño; o solo pueden prosperar allí durante un tiempo para fundar
una pequeña colonia, una micrometástasis, que luego se extingue.
Muchos cánceres se descubren antes de que hayan logrado
encontrar colonias metastásicas y se pueden curar mediante la destrucción del
tumor primario. Pero en ocasiones, una micrometástasis no detectada permanecerá
latente durante muchos años, solo para revelar su presencia haciendo erupción
en crecimiento para formar un gran tumor secundario mucho después de que se
haya eliminado el tumor primario.
