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¿El control del ciclo celular es importante? Si le preguntas a un oncólogo - un médico que trata a pacientes con cáncer - él o ella probablemente responderá con un rotundo sí. El cáncer es básicamente una enfermedad de la división celular incontrolada. Su desarrollo y progresión suelen estar vinculados a una serie de cambios en la actividad de los reguladores del ciclo celular. Por ejemplo, los inhibidores del ciclo celular evitan que las células se dividan cuando las condiciones no son correctas, por lo que muy poca actividad de estos inhibidores puede promover el cáncer. Del mismo modo, los reguladores positivos de la división celular pueden conducir al cáncer si son demasiado activos. En la mayoría de los casos, estos cambios en la actividad se deben a mutaciones en los genes que codifican las proteínas reguladoras del ciclo celular, siendo casi un tercio debido al azar y otros dos a la herencia familiar.
Figura 19. Henrietta Lacks, como humano murió en 1951, pero sus células
siguen vivas y son bien capaces de vida independiente de los cuidados de un
laboratorio, al punto de convertirse en un agente que estropea las
investigaciones de los científicos.
Las células
cancerosas se comportan de manera diferente que las células normales del
cuerpo. Muchas de estas diferencias están relacionadas con el comportamiento de
la división celular. Por ejemplo, las células cancerosas pueden multiplicarse
en cultivo (fuera del cuerpo en una caja de Petri) sin que se añadan factores
de crecimiento, o señales de proteínas estimuladoras del crecimiento. Esto es
diferente de las células normales, que necesitan factores de crecimiento para
crecer en la cultura. Las células cancerosas pueden crear sus propios factores
de crecimiento, tener vías de factores de crecimiento que están atrapadas en la
posición de "encendido" o, en el contexto del cuerpo, incluso atraer
a las células vecinas a producir factores de crecimiento para sostenerlas.
Las células
cancerosas también ignoran las señales que deberían hacer que dejen de
dividirse. Por ejemplo, cuando las células normales adultas en una caja de
Petri son apiñadas por vecinos en todos los lados, ya no se dividirán. Las
células cancerosas, por el contrario, siguen dividiéndose y apilándose una
encima de otra en capas grumosas. El ambiente en una caja de Petri es diferente
del ambiente en el cuerpo humano, pero los científicos piensan que la pérdida
de la inhibición del contacto en las células cancerosas adultas in vitro
refleja la pérdida de un mecanismo que normalmente mantiene el equilibrio del
tejido en el cuerpo. Otro
signo distintivo de las células cancerosas es su "inmortalidad
replicativa", un término de fantasía para el hecho de que pueden dividirse
muchas más veces que una célula normal del cuerpo. En general, las células
humanas pueden pasar sólo alrededor de 40-60 rondas de división antes de que
pierdan la capacidad de dividir, "envejecer" y finalmente se suiciden
apoptóticamente.
Un tumor en
específico es famoso por su pervivencia casi ilimitada. La primera vez que se
cultivaron células humanas de manera artificial “in vitro” fue en 1941 por los
investigadores George y Martha Gey de la universidad de Johns Hopkins. Las
células fueron obtenidas de un tumor maligno y nombradas células HeLa en honor
a la donante Henrietta Lacks. Henrietta
Lacks, nacida en 1920 y murió en 1951, sin embargo, las células de su
tumor siguen tan vivas hoy, como lo estuvieron en los años 20s. Las células
HeLa aún siguen siendo cultivadas en el laboratorio aun hoy, después de que la
donante original hubiera muerto muchos años atrás. Lo que implica un fenómeno
importante, una de las características de las células cancerígenas es que no
pueden morir. Es tan fuerte esta propiedad que incluso se han convertido en
contaminantes comunes de los medios de cultivo de biología celular, en otras
palabras las células HeLa se han convertido en un ser vivo independiente en
toda regla (Skloot
& Turpin, 2010). Lo anterior si lo comparamos con las
bacterias nos confiere una característica básica de los seres vivos, la muerte
no es una característica esencial de la vida a nivel celular; a ese nivel la
vida nunca envejece y potencialmente puede existir para siempre.
El estudio del
ciclo celular no es solo importante en términos de la acumulación de
conocimiento básico de la biología, sino que aún más importante, posee
implicaciones prácticas para combatir el cáncer, una enfermedad que se basa en
la pérdida de control de la célula de su propio ciclo de vida. En 1970, una
serie de experimentos basados en fusión celular llevados a cabo por Potu Rao y
Robert Johnson de la universidad de Colorado ayudó a abrir las puertas del
entendimiento de cómo es que el ciclo celular es regulado. Rao y Johnason
deseaban saber si el citoplasma de las células contiene elementos reguladores
que afectan las actividades celulares (Rao &
Johnson, 1970). Ellos se aproximaron a la cuestión median
la fusión de células de mamíferos en diferentes estadios del ciclo celular.
En un experimento,
ellos fusionaron las células en mitosis con otras que se encontraban en
periodos de interfase. Las células en mitosis siempre inducían a la
compactación de la cromatina en los núcleos de las células no mitóticas. Si se
fusionan dos células, una en G1 y la otra en mitosis, el núcleo de la célula
que está en G1 lleva a cabo una compactación cromosoma prematura “condensa los
cromosomas antes de tiempo”. Si una célula en G2 se fusionó con una célula en
mitosis, los cromosomas de la célula en G2 también se condensan, pero a
diferencia de lo que sucede en la célula en G1, los cromosomas de la célula G2
están visiblemente duplicados, reflejando el hecho de que la fase S ya se ha
llevado a cabo.
Si una célula en
mitosis es fusionó con una célula en fase S, la cromatina de la célula en fase
S también se condensa. Sin embargo, la compactación de la cromatina en la fase
S conlleva fácilmente al daño del ADN y se pulveriza en fragmentos
rápidamente. Los resultados de estos
tipos de experimentos sugirieron que el citoplasma de una célula en mitosis
posee factores que inducen respuestas en los núcleos en una célula que no se
encuentra en mitosis. Este hallazgo sugirió que la transición de G2 a M se
encuentra bajo un control positivo, es decir, que la transición se induce
mediante la presencia de un agente estimulante, lo cual en la biología casi
siempre es una proteína.
Las redes de
control y los puntos de control regulan la progresión del ciclo celular. Los
puntos de control son circuitos bioquímicos que detectan estímulos externos o
internos y envían señales apropiadas al sistema de ciclo celular. El punto de
restricción en la fase G1 es una red de control que integra el estado
fisiológico de la célula con su entorno, incluyendo la entrada de otras células
y las interacciones con la matriz extracelular circundante. Las células deben
recibir estímulos de crecimiento adecuados de su entorno para avanzar más allá
de este punto en la fase G1; Si no pueden vivir sin morir o suicidarse por
apoptosis.
Los puntos de
control del daño del ADN operan a través de la interfase. Si se detecta daño,
la respuesta al daño del ADN inicia una cascada de eventos que bloquea la
progresión del ciclo celular y también puede desencadenar la muerte celular por
apoptosis. Los problemas con la replicación del ADN generalmente producen ADN
monocatenario y activan la respuesta al daño del ADN. Esta respuesta estabiliza
las horquillas de replicación bloqueadas para que puedan repararse. Durante la
mitosis, el punto de control del conjunto de huso retrasa la aparición de la segregación
cromosómica hasta que todos los cromosomas se unen adecuadamente al huso
mitótico.
La respuesta al daño del ADN regula la progresión del ciclo celular en una vía de tres niveles. Los primeros sensores detectan daños en el ADN. Estos sensores activan transductores, que incluyen tanto proteínas quinasas como activadores transcripcionales. Los transductores actúan sobre los efectores que en última instancia bloquean la progresión del ciclo celular y también pueden cumplir otras funciones. Dos principales proteínas quinasas, ataxiatelangiectasia mutada (ATM) y ataxia-telangiectasia y Rad9 relacionados (ATR), se encuentran en la cabeza de la vía y también pueden actuar como sensores de daño del ADN. Activan dos quinasas transductoras, Chk1 y Chk2, así como un factor de transcripción denominado p53 que induce la expresión de una cohorte de genes que detienen la progresión del ciclo celular inhibiendo las quinasas dependientes de ciclinas, así como los genes que desencadenan la muerte celular por apoptosis.
Figura 20. El ciclo celular tiene un montón de controles superpuestos, esto
se debe a que las células de los tejidos no son muy estables, y tienden a
convertirse en cancerosas si no se las mantiene bajo control, incluso, si todos
los controles fallan, los linfocitos T CD8+ citotóxicos eliminan la célula
rebelde y todas sus compañeras cercanas, ya que el riesgo del cáncer es muy
alto y el cuerpo ha evolucionado dispuesto a pagar el precio.
La apoptosis o
muerte celular programada, es un fenómeno natural de las células, en las cuales
se desencadenan una serie de eventos fijos que terminan con la muerte de la
célula. Por La muerte por apoptosis no
tiene nada de accidental o de aleatorio que se caracteriza por un colapso del
volumen de la célula y su núcleo sobre sí misma, la perdida de adhesión a las
células vecinales, la formación de burbujas en la superficie celular, la
disección de la cromatina y el rápido reciclado de los restos celulares por los
macrófagos fagocitados.
Debido a que es un
proceso seguro y ordenado, la apoptosis puede ser comparada con una implosión
controlada de un edificio usando explosivos puestos de manera muy precisa para
que los restos no afecten a las construcciones vecinales. ¿Por qué nuestro
cuerpo posee células no deseadas? ¿Dónde encontramos células que sean blancos
de esta eliminación controlada? La respuesta corta es en todas partes. Se ha
estimado que 1010-1011 células en el cuerpo humano mueren
cada día solo por apoptosis. Por ejemplo, la apoptosis está involucrada en la
eliminación de células que han sufrido dañosos genéticos irreparables. Esto es
importante porque los daños en la información genética pueden resultar en una
replicación celular no regulada, y por lo tanto en el desarrollo de cáncer.
Durante el
desarrollo embrionario, las neuronas crecen fuera del sistema nervioso central
para inervar órganos que se encuentran en la periferia del cuerpo. Usualmente
muchas más neuronas crecen fuera de los lugares donde son necesarias para una
inervación normal. Las neuronas que llegan a su sitio blanco reciben la orden
hormonal de seguir con vida. Las neuronas que fallan en encontrar el tejido a
donde deben ir no reciben la señal de supervivencia, y son eliminadas finalmente
por apoptosis.
Los linfocitos Y
son células del sistema inmune que reconocen células anormales que han sido
infectadas por patógenos intracelulares como los virus. Estas células se
reconocen mediante un sistema de proteínas llamado sistema de histocompatibilidad
tipo II, el cual señala sobre la superficie de la célula infectada que sucede
algo anormal en su interior. Los linfocitos T a su vez poseen una serie de
receptores específicos en sus membranas que encajan con estas señales de
alarma. Una vez se ha identificado a la célula anormal mediante el
reconocimiento, los linfocitos T estimulan la producción de proteínas que
estimulan la muerte celular de la célula anormal y todo el tejido adyacente.
Durante el
desarrollo embrionario, los linfocitos T son producidos con propiedades
diversas, algunos pueden reconocer las células del propio cuerpo, lo cual
podría genera que el sistema inmune ataque los tejidos del mismo cuerpo
desencadenando necrosis y la muerte. Estos linfocitos peligrosos son eliminados
por medio de la apoptosis. Finalmente, la apoptosis parece estar involucrada en
enfermedades neurodegenerativas graves como el Alzheimer, el Parkinson y la
enfermedad de Huntington. La eliminación de neuronas esenciales por la
progresión de la enfermedad genera perdida de la memoria y disminución de la
coordinación muscular. Estos ejemplos muestran como la apoptosis es importante
en el mantenimiento de la homeostasis en los organismos multicelulares y que la
falla en la regulación de la apoptosis puede degenerar en serios daños para el
organismo.
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