(Ciencias de Joseleg)(Biología)(Introducción y biología celular)(La glucólisis y las fermentaciones)(Introducción)(Generalidades de la glucólisis)(Historia del estudio de la glucólisis)(Moléculas involucradas en la glucólisis)(Etapa preparatoria de la glucólisis)(Etapa de recompensa de la glucólisis)(Cálculos energéticos de la glucólisis)(Regulación de la glucólisis)(Fermentación láctica)(Fermentación alcohólica)(Referencias bibliográficas)(Versión documento word)
Las cuatro enzimas reguladoras son la hexoquinasa (o
glucoquinasa en el hígado), la fosfofructoquinasa y la piruvato quinasa. El
flujo a través de la vía glucolítica se ajusta en respuesta a las condiciones
tanto dentro como fuera de la célula. Los factores internos que regulan la
glucólisis, lo hacen principalmente para proporcionar ATP en cantidades
adecuadas para las necesidades de la célula. Los factores externos actúan
principalmente sobre el hígado, el tejido adiposo y los músculos, lo que puede
eliminar grandes cantidades de glucosa de la sangre después de las comidas
(evitando así la hiperglucemia almacenando el exceso de glucosa como grasa o
glucógeno, según el tipo de tejido). El hígado también es capaz de liberar
glucosa en la sangre entre comidas, durante el ayuno y el ejercicio, evitando
así la hipoglucemia por medio de la glucogenólisis y la gluconeogénesis. Estas últimas
reacciones coinciden con la detención de la glucólisis en el hígado.
En los animales, la regulación de los niveles de glucosa en
sangre por el páncreas junto con el hígado es una parte vital de la
homeostasis. Las células beta en los islotes pancreáticos son sensibles a la
concentración de glucosa en la sangre (Koeslag, Saunders, & Terblanche, 2003). Un aumento en la
concentración de glucosa en la sangre hace que liberen insulina en la sangre,
lo que tiene un efecto particularmente en el hígado, pero también en las
células grasas y musculares, lo que hace que estos tejidos eliminen la glucosa
de la sangre. Cuando el azúcar en la sangre cae, las células beta pancreáticas
dejan de producir insulina, pero, en cambio, estimulan a las células alfa
pancreáticas vecinas para que liberen glucagón en la sangre (Koeslag et al., 2003). Esto, a su vez, hace que el
hígado libere glucosa en la sangre al descomponer el glucógeno almacenado y por
medio de la gluconeogénesis. Si la caída en el nivel de glucosa en sangre es
particularmente rápida o severa, otros sensores de glucosa provocan la
liberación de epinefrina desde las glándulas suprarrenales hacia la sangre.
Esto tiene la misma acción que el glucagón en el metabolismo de la glucosa,
pero su efecto es más pronunciado (Koeslag et al., 2003). En el hígado, el glucagón y
la epinefrina causan la fosforilación de las enzimas limitantes de la
glucólisis, síntesis de ácidos grasos, síntesis de colesterol, gluconeogénesis
y glucogenólisis. La insulina tiene el efecto contrario en estas enzimas. La
fosforilación y la desfosforilación de estas enzimas (en última instancia, en
respuesta al nivel de glucosa en la sangre) es la forma dominante por la cual
estas vías se controlan en el hígado, la grasa y las células musculares. Por lo
tanto, la fosforilación de la fosfofructoquinasa inhibe la glucólisis, mientras
que su desfosforilación a través de la acción de la insulina estimula la
glucólisis.
Además, la hexoquinasa y la glucoquinasa actúan
independientemente de los efectos hormonales como controles en los puntos de
entrada de glucosa en las células de diferentes tejidos. La hexoquinasa
responde al nivel de glucosa-6-fosfato (G6P) en la célula o, en el caso de la
glucoquinasa, al nivel de azúcar en sangre en la sangre para impartir controles
completamente intracelulares de la vía glucolítica en diferentes tejidos.
Cuando la glucosa se ha convertido en G6F por la hexoquinasa
o glucoquinasa, se puede convertir en glucosa-1-fosfato (G1F) para convertirla
en glucógeno, o se convierte alternativamente por glucólisis en piruvato, que
ingresa a la mitocondria donde se convierte en acetil-CoA y luego en citrato.
El exceso de citrato se exporta desde la mitocondria de regreso al citosol,
donde la citrato liasa de ATP regenera acetil-CoA y oxaloacetato (OAA). El
acetil-CoA se usa para la síntesis de ácidos grasos y la síntesis de
colesterol, dos formas importantes de utilizar el exceso de glucosa cuando su
concentración es alta en la sangre. Las enzimas limitantes de la velocidad que
catalizan estas reacciones realizan estas funciones cuando se han
desfosforilado a través de la acción de la insulina en las células del hígado.
Entre comidas, durante el ayuno, el ejercicio o la hipoglucemia, se liberan
glucagón y epinefrina a la sangre. Esto hace que el glucógeno del hígado se
convierta nuevamente en G6F, y luego se convierte en glucosa mediante la enzima
específica del hígado glucosa 6-fosfatasa y se libera en la sangre. El glucagón
y la epinefrina también estimulan la gluconeogénesis, que convierte los sustratos
no carbohidratos en G6F, que se une al G6F derivado del glucógeno, o lo
sustituye cuando el depósito de glucógeno del hígado se ha agotado. Esto es
crítico para la función cerebral, ya que el cerebro utiliza la glucosa como
fuente de energía en la mayoría de las condiciones. La fosforilación simultánea
de, en particular, la fosfofructoquinasa, pero también, en cierta medida, la
piruvato quinasa, evita que se produzca la glucólisis al mismo tiempo que la
gluconeogénesis y la glucogenólisis.
Todas las células contienen la enzima hexoquinasa, que
cataliza la conversión de glucosa que ha ingresado a la célula en
glucosa-6-fosfato (G6F). Dado que la membrana celular es impermeable al G6F, la
hexoquinasa actúa esencialmente para transportar glucosa a las células de las
cuales ya no puede escapar. La hexoquinasa es inhibida por los altos niveles de
G6F en la célula. Por lo tanto, la tasa de entrada de glucosa en las células
depende en parte de la rapidez con que se pueda eliminar el G6F mediante
glucólisis y mediante síntesis de glucógeno (en las células que almacenan
glucógeno, a saber, el hígado y los músculos).
La glucoquinasa, a diferencia de la hexoquinasa, no es
inhibida por G6F. Ocurre en las células del hígado y solo fosforilará la
glucosa que ingresa a la célula para formar glucosa-6-fosfato (G6F), cuando el
azúcar en la sangre es abundante. Siendo este el primer paso en la vía
glucolítica en el hígado, por lo tanto, imparte una capa adicional de control
de la vía glucolítica en este órgano.
La fosfofructoquinasa es un punto de control importante en
la vía glucolítica, ya que es uno de los pasos irreversibles y tiene efectores
alostéricos clave, AMP y fructosa 2,6-bisfosfato (F-2,6-BF).
La fructosa 2,6-bisfosfato (F-2,6-BF) es un activador muy
potente de la fosfofructoquinasa (PFK-1) que se sintetiza cuando F6F es
fosforilada por una segunda fosfofructoquinasa (PFK2). En el hígado, cuando el
nivel de azúcar en la sangre es bajo y el glucagón eleva el cAMP, PFK2 es
fosforilada por la proteína quinasa A. La fosforilación inactiva PFK2, y otro
dominio en esta proteína se activa como la fructosa bisfosfatasa-2, que
convierte F-2,6-BF de nuevo en F-6-F. Tanto el glucagón como la epinefrina
causan altos niveles de AMPc en el hígado. El resultado de niveles más bajos de
fructosa-2,6-bisfosfato en el hígado es una disminución en la actividad de la
fosfofructoquinasa y un aumento en la actividad de la fructosa
1,6-bisfosfatasa, por lo que se favorece la gluconeogénesis (en esencia,
"glucólisis en reversa"). Esto es consistente con el papel del hígado
en tales situaciones, ya que la respuesta del hígado a estas hormonas es
liberar glucosa a la sangre.
El ATP compite con el AMP por el sitio efector alostérico en
la enzima PFK. Las concentraciones de ATP en las células son mucho más altas
que las de AMP, típicamente 100 veces más altas (Beis & Newsholme, 1975), pero la concentración de ATP
no cambia más de aproximadamente 10% en condiciones fisiológicas, mientras que
una caída de más del 10% en ATP resulta en un aumento de 6 veces en AMP. Por lo
tanto, la relevancia de ATP como un efector alostérico es cuestionable. Un
aumento en AMP es una consecuencia de una disminución en la carga de energía en
la célula.
El citrato inhibe la fosfofructoquinasa cuando se prueba in
vitro al mejorar el efecto inhibidor del ATP. Sin embargo, es
dudoso que este sea un efecto significativo in vivo,
porque el citrato en el citosol se utiliza principalmente para la conversión a
acetil-CoA para la síntesis de ácidos grasos y colesterol.
La enzima piruvato quinasa cataliza el último paso de la
glucólisis, en el que se forman piruvato y ATP. La piruvato quinasa cataliza la
transferencia de un grupo fosfato del fosfoenolpiruvato (FEP) al ADP,
produciendo una molécula de piruvato y una molécula de ATP.
La piruvato quinasa hepática está regulada indirectamente
por la epinefrina y el glucagón, a través de la proteína quinasa A. Esta
proteína quinasa fosforila la piruvato quinasa hepática para desactivarla. La
piruvato quinasa muscular no se inhibe por la activación de la proteína quinasa
A por epinefrina A. El glucagón señala el ayuno (sin glucosa disponible). Por
lo tanto, la glucólisis se inhibe en el hígado pero no se ve afectada en el
músculo durante el ayuno. Un aumento en el azúcar en la sangre conduce a la
secreción de insulina, que activa la fosfoproteína fosfatasa I, lo que conduce
a la desfosforilación y activación de la piruvato quinasa. Estos controles
evitan que la piruvato quinasa sea activa al mismo tiempo que las enzimas que
catalizan la reacción inversa (piruvato carboxilasa y fosfoenolpiruvato
carboxiquinasa), evitando un ciclo inútil.
La glucólisis no puede ocurrir de manera indefinida ya que
puede generar toxicidad por dos rutas, acumulación de ácido pirúvico y por
disminución de NAD+.
Si la glucólisis continuara indefinidamente, todo el NAD+
se agotaría y la glucólisis se detendría. Para permitir que continúe la
glucólisis, los organismos deben ser capaces de oxidar NADH nuevamente a NAD+.
Un
problema mas grave es generado por la acumulación de píruvato, debido a
que este no es convertido a las verdaderas sustancias de finalización. Los
efectos del envenenamiento por piruvato dependen del tejido y del tipo de
metabolismo posterior a la glucólisis.
La interrupción en el metabolismo del piruvato, dependiendo
de la ubicación o la gravedad de la mutación, causa enfermedad leve a severa. Los
tejidos con una alta demanda de ATP son los más afectados, y el sistema
nervioso es particularmente vulnerable debido a su dependencia predominante del
metabolismo de los carbohidratos para la generación de ATP. El metabolismo
aberrante del piruvato puede surgir de mutaciones en cualquiera de los muchos
genes que codifican las enzimas que lo regulan. La mayoría de estas enzimas han
sido bien estudiadas durante décadas, sin embargo, los aspectos críticos
adicionales del metabolismo del piruvato apenas comienzan a entenderse.
Este proceso da inicio al ciclo de Krebs, su bloqueo causa neurodegeneración,
acidosis láctica, hiperpiruvicemia, retraso psicomotor / retraso del desarrollo
(Gray, Tompkins, & Taylor, 2014).
Tambien se da en los tejidos de los animales, su bloqueo
genera mioglobinuria, baja resistencia / intolerancia al ejercicio (Gray et al., 2014).
Como veremos en las siguientes secciones veremos que las
fermentaciones son metabolismos anabólicos en los que se sacrifica energía,
este esfuerzo de la célula para deshacerse del piruvato indican que su
presencia es problemática si se acumula.
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