(Ciencias de Joseleg)(Biología)(Introducción y biología celular)(Biología de tejidos y cáncer)(Introducción)(Tejidos animales)(Tejidos vegetales)(Ciclo celular y la estabilidad de los tejidos)(La matriz extracelular)(Células cancerígenas)(El cáncer)(Prevención y tratamiento del cáncer)(Referencias bibliográficas)(Documento versión word)
Podemos aplicar la creciente comprensión de la biología molecular del cáncer para agudizar nuestro ataque a la enfermedad en tres niveles: prevención, diagnóstico y tratamiento. Siempre es mejor prevenir que curar y, de hecho, muchos cánceres se pueden prevenir, especialmente evitando fumar, y aquí estamos hablando de aspirar cualquier tipo de vapor de combustión, el agente activo del humo es secundario al hecho de que la combustión de cualquier sustancia orgánica genera carcinógenos. Los ensayos moleculares altamente sensibles prometen nuevas oportunidades para un diagnóstico más temprano y más preciso, con el objetivo de detectar tumores primarios cuando todavía son pequeños y aún no han hecho metástasis. Los cánceres capturados en estas etapas tempranas a menudo pueden cortarse de raíz mediante cirugía o radioterapia. Sin embargo, la enfermedad maligna en toda regla continuará siendo común durante muchos años, y los tratamientos contra el cáncer seguirán siendo necesarios.
Figura 29. La industria del tabaco (YouTube).
Se espera una cierta incidencia irreductible de antecedentes
de cáncer, independientemente de las circunstancias. Las mutaciones nunca se
pueden evitar del todo porque son una consecuencia ineludible de las limitaciones
fundamentales en la exactitud de la replicación y reparación del ADN, las
cuales se han mantenido en el curso de la evolución por el mismo hecho de que
son ellas las que la impulsan. Si una persona puede vivir lo suficiente, es
inevitable que al menos una de sus células eventualmente acumule un conjunto de
mutaciones suficientes para que se desarrolle el cáncer.
Sin embargo, los factores ambientales parecen jugar un papel
importante en la determinación del riesgo de cáncer. Esto se demuestra más
claramente mediante una comparación de la incidencia del cáncer en diferentes
países: para casi todos los cánceres que son comunes en un país, hay otro país
donde la incidencia es mucho menor. Debido a que las poblaciones migrantes
tienden a adoptar el patrón de incidencia de cáncer típico de su nuevo país de
acogida, se cree que las diferencias se deben principalmente a factores
ambientales, no genéticos. A partir de estos hallazgos, se ha sugerido que el
80-90% de los cánceres deben ser evitables, o al menos postponibles, y si se
eliminara las causas locales, completamente evitables poblacionalmente.
Desafortunadamente, los diferentes tipos de cáncer tienen diferentes factores de riesgo ambientales, y una población que escapa de uno de esos peligros suele estar expuesta a otro. Esto no es, sin embargo, inevitable. Existen algunos subgrupos humanos cuya forma de vida reduce sustancialmente la tasa total de mortalidad por cáncer entre las personas de una determinada edad. Bajo las condiciones actuales en los Estados Unidos y Europa, aproximadamente una de cada cinco personas morirá de cáncer. Pero la incidencia de cáncer entre los mormones estrictos en Utah -quienes evitan el alcohol, la cocaína, el tabaco, las drogas y el sexo casual- es solo la mitad de la incidencia para los miembros no practicantes de la misma familia o para los estadounidenses en general.
Figura 30. Asbesto (YouTube).
Aunque tales observaciones en poblaciones humanas indican que el cáncer a menudo puede evitarse, en la mayoría de los casos ha sido difícil -con el tabaco como una notable excepción- identificar los factores ambientales específicos responsables de estas grandes diferencias de población o establecer cómo actúan. Sin embargo, se han identificado varias clases importantes de factores de riesgo de cáncer ambiental. Uno piensa primero en mutágenos. Pero también hay muchas otras influencias, que incluyen la cantidad de alimentos que comemos, las hormonas que circulan en nuestro cuerpo y las irritaciones, infecciones y daños a los que exponemos nuestros tejidos, que no son menos importantes y favorecen el desarrollo de la enfermedad.
Figura 31. Alcohol y cáncer (YouTube).
Los carcinógenos químicos tienen una estructura diversa, una
gran proporción de ellos tienen al menos una propiedad compartida: causan
mutaciones. En una prueba común de mutagenicidad (la prueba de Ames), el
carcinógeno se mezcla con un extracto activador preparado a partir de células
de hígado de rata (para imitar el procesamiento bioquímico que ocurre en un
animal intacto). La mezcla luego se agrega a un cultivo de bacterias de prueba
especialmente diseñadas y se mide la tasa de mutación bacteriana. La mayoría de
los compuestos calificados como mutagénicos por este ensayo rápido y
conveniente en bacterias también causan mutaciones o aberraciones cromosómicas
cuando se prueban en células de mamíferos.
Algunos de estos carcinógenos actúan directamente sobre el
ADN. Pero, en general, los más potentes son químicamente inertes sin la
presencia del hígado; estos productos químicos se vuelven dañinos solo después
de que se han convertido a una molécula más reactiva por procesos metabólicos
en el hígado, catalizados por un conjunto de enzimas intracelulares conocidas
como las oxidasas del citocromo P-450. Estas enzimas normalmente ayudan a
convertir las toxinas ingeridas en compuestos inocuos y fácilmente excretados.
Desafortunadamente, su actividad en ciertos productos químicos genera subproductos
altamente mutagénicos. Los ejemplos de carcinógenos activados de esta manera
incluyen benzo[a]pireno, una sustancia química cancerígena presente en el
alquitrán de hulla y el humo de la combistión de tabaco y otras sustancias
orgánicas; y la toxina fúngica aflatoxina B1.
El humo de combustión orgánica es el carcinógeno más
importante en el mundo de hoy, siendo este representado por combustión de
cigarrillos, así como quema de carbón. A pesar de que se han identificado
muchos otros carcinógenos químicos, ninguno de ellos parece ser responsable del
mismo número de muertes por cáncer humano ni de cerca. A veces se piensa que
las principales causas ambientales del cáncer son producto de un modo de vida
altamente industrializado: el aumento de la contaminación, el uso mejorado de
aditivos alimentarios, etc., pero hay poca evidencia que respalde este punto de
vista. La idea puede deberse en parte a la identificación de algunos materiales
altamente cancerígenos utilizados en la industria, como la 2-naftilamina y el
amianto/asbesto. Excepto por el aumento de cánceres causados por el
tabaquismo, sin embargo, las tasas de mortalidad ajustadas por edad para los
cánceres humanos más comunes se han mantenido prácticamente iguales durante el
último medio siglo o, en algunos casos, han disminuido significativamente. Las
tasas de supervivencia, además, han mejorado. Hace treinta años, menos del 50%
de los pacientes vivían más de cinco años desde el momento del diagnóstico;
ahora, más del 67% lo hacen.
La mayoría de los factores cancerígenos que se sabe que son
significativos no son de ninguna manera específicos del mundo moderno. El
carcinógeno conocido más potente, al menos por ciertos análisis, es la aflatoxina
B1. Es producida por hongos que contaminan naturalmente alimentos como el maní
tropical y es una causa importante de cáncer de hígado en África y Asia. Excepto
por el tabaco, las toxinas químicas y los mutágenos son de menor importancia
como causas contribuyentes del cáncer que otros factores que son más una
cuestión de elección personal. Un factor importante es la cantidad de alimentos
que comemos: como se mencionó anteriormente, el riesgo de cáncer aumenta mucho
en personas obesas. De hecho, se estima que hasta el 50% de todos los cánceres
podrían evitarse mediante cambios sencillos e identificables en el estilo de
vida.
El cáncer en humanos no es una enfermedad infecciosa, y la
mayoría de los cánceres humanos no tienen ninguna causa infecciosa. Sin
embargo, se cree que una pequeña pero significativa proporción de cánceres
humanos, quizás un 15% en el mundo como un todo, surge por mecanismos que
involucran virus, bacterias o parásitos. La evidencia de su participación
proviene en parte de la detección de virus en pacientes con cáncer y en parte
de la epidemiología. El cáncer del cuello uterino está asociado con la
infección con un virus del papiloma, mientras que el cáncer de hígado es muy
común en algunas partes del mundo (África y el sudeste de Asia) donde las
infecciones virales de hepatitis B son comunes. La infección crónica con el
virus de la hepatitis C, que ha infectado a 170 millones de personas en todo el
mundo, también está claramente asociada con el desarrollo de cáncer de hígado,
y la infección con parásitos de Toxoplasma
spp., está asociado a una mayor probabilidad de desarrollar cáncer.
Los principales culpables, son los virus de ADN. Los virus
tumorales de ADN causan cáncer por la ruta más directa al interferir con los
controles del ciclo celular y la apoptosis. Para comprender este tipo de
carcinogénesis viral, es importante revisar el historial de vida de los virus.
Muchos virus de ADN utilizan la maquinaria de replicación de ADN de la célula
huésped para replicar sus propios genomas. Sin embargo, para producir una gran
cantidad de partículas de virus infecciosas dentro de una sola célula
hospedadora, el virus ADN tiene que controlar esta maquinaria y manejarla con
fuerza, rompiendo las restricciones normales en la replicación del ADN y
generalmente matando a la célula huésped en el proceso. Muchos virus de ADN se
reproducen solo de esta manera. Pero algunos tienen una segunda opción: pueden
propagar su genoma como un pasajero callado y con buen comportamiento en la
célula huésped, replicando en paralelo con el ADN de la célula huésped
(integrado en el genoma del huésped, o como un plásmido extracromosómico) en el
curso de los ciclos de división celular ordinarios. Estos virus cambiarán entre
dos modos de existencia según las circunstancias, permaneciendo latentes e
inofensivos durante mucho tiempo, pero luego proliferando en células suicidas
en un proceso que mata a la célula huésped y genera un gran número de
partículas infecciosas.
Ninguna de estas condiciones convierte la célula hospedadora
en un carácter canceroso, ni tampoco lo hace en interés del virus. Pero para
los virus con una fase latente, pueden ocurrir accidentes que activan
prematuramente algunas de las proteínas virales que el virus normalmente usaría
en su fase de replicación para permitir que el ADN viral se replique
independientemente del ciclo celular. Como se describe en el siguiente ejemplo,
este tipo de accidente puede activar la proliferación persistente de la célula
hospedadora, lo que provoca cáncer.
Los papilomavirus son un excelente ejemplo de virus
tumorales de ADN. Son responsables de las verrugas humanas y son especialmente
importantes como causa del carcinoma del cuello uterino: este es el segundo
cáncer más común entre las mujeres en el mundo, representa alrededor del 6% de
todos los cánceres humanos. Los virus del papiloma humano (VPH) infectan el
epitelio cervical y se mantienen en una fase latente en la capa basal de las
células como plásmidos extracromosómicos, que se replican paso a paso con los
cromosomas. Las partículas de virus infecciosas se generan a través de un
cambio a una fase replicativa en las capas epiteliales externas, a medida que
la progenie de estas células comienza a diferenciarse antes de separarse de la
superficie. Aquí, la división celular normalmente debería detenerse, pero el
virus interfiere con este arresto del ciclo celular para permitir la
replicación de su propio genoma. Usualmente, el efecto está restringido a las
capas externas de las células y es relativamente inofensivo, como en una
verruga. Ocasionalmente, sin embargo, un accidente genético hace que los genes
virales que codifican las proteínas que impiden la detención del ciclo celular
se integren en el cromosoma del huésped y se vuelvan activos en la capa basal,
donde residen las células madre del epitelio. Esto puede conducir al cáncer,
con los genes virales actuando como oncogenes.
Todo el proceso, desde la infección inicial hasta el cáncer
invasivo, es lento, demorando muchos años. Implica una etapa intermedia larga
cuando el parche afectado del epitelio cervical está visiblemente desordenado,
pero las células aún no han comenzado a invadir el tejido conectivo subyacente,
un fenómeno llamado neoplasia intraepitelial. Muchas de estas lesiones regresan
espontáneamente. Además, en esta etapa, todavía es fácil curar la condición
destruyendo o eliminando quirúrgicamente el tejido anormal. Afortunadamente, la
presencia de tales lesiones se puede detectar raspando una muestra de células
de la superficie del cuello uterino y observándolas bajo el microscopio (la
técnica de "Papanicolaou").
Mejor aún, ahora se ha desarrollado una vacuna que protege
contra la infección con las cepas relevantes del virus del papiloma humano.
Esta vacuna, administrada a las niñas antes desde la pubertad y, por lo tanto,
antes de que se vuelvan sexualmente activas, ha demostrado que reduce
enormemente el riesgo de desarrollar cáncer de cuello uterino. Debido a que el
virus se propaga a través de la actividad sexual, ahora se recomienda que los
hombres jóvenes y las mujeres jóvenes se vacunen de forma rutinaria. Los
programas masivos de inmunización han comenzado en varios países. Sin embargo,
esto es solo un tipo muy concreto de cáncer.
La dificultad de curar un cáncer es similar a la dificultad
de deshacerse de las malas hierbas. Las células cancerosas se pueden extirpar
quirúrgicamente o se pueden destruir con productos químicos tóxicos o
radiación, pero es difícil erradicar a cada una de ellas. La cirugía raramente
puede descubrir cada metástasis, y los tratamientos que matan las células
cancerosas también son generalmente tóxicos para las células normales. Además,
a diferencia de las células normales, las células cancerosas pueden mutar
rápidamente y, a menudo, desarrollar resistencia a los venenos y la irradiación
utilizada contra ellos.
A pesar de estas dificultades, ya se han encontrado curas
efectivas que usan medicamentos anticancerosos (solos o en combinación con
otros tratamientos) para algunos cánceres altamente letales, incluido el
linfoma de Hodgkin, el cáncer testicular, el coriocarcinoma y algunas leucemias
y otros cánceres de la infancia. Incluso para los tipos de cáncer en los que la
cura parece estar fuera de nuestro alcance, existen tratamientos que
prolongarán la vida o al menos aliviarán la angustia.
Las grandes esperanzas tienen que ser atemperadas con realidades
aleccionadoras. Hemos visto que la inestabilidad genética puede proporcionar un
talón de Aquiles que las terapias contra el cáncer pueden explotar, pero al
mismo tiempo puede hacer que la erradicación de la enfermedad sea más difícil
al permitir que las células cancerosas desarrollen resistencia a fármacos
terapéuticos, a menudo a un ritmo alarmante. Esto se aplica incluso a los
medicamentos que se dirigen a la inestabilidad genética en sí.
Hay muchas estrategias diferentes por las cuales los cánceres
pueden desarrollar resistencia a los medicamentos contra el cáncer. A menudo,
un tratamiento farmacológico inicial reducirá drásticamente el tamaño de un
cáncer y todas las células tumorales detectables desaparecerán. Pero meses o
años después, el cáncer reaparecerá en una forma alterada que es resistente a
la droga que al principio tuvo tanto éxito. En tales casos, el tratamiento
farmacológico inicial evidentemente no ha logrado destruir una pequeña fracción
de células en la población original de células tumorales. Estas células han
escapado a la muerte porque portan una mutación protectora o un cambio
epigenético, o quizás simplemente porque estaban al acecho en un entorno
protegido. Finalmente, pueden regenerar el cáncer al continuar proliferando, mutando
y evolucionando aún más mientras lo hacen.
En algunos casos, las células que están expuestas a un
medicamento contra el cáncer desarrollan una resistencia no solo a ese
medicamento, sino también a otros medicamentos a los que nunca han estado
expuestos. Estas mutaciones están relacionadas con proteínas integrales de
membrana que saca las drogas lipofílicas de la célula. La sobreproducción de
estas proteínas por parte de una célula cancerosa puede evitar la acumulación
intracelular de muchos fármacos citotóxicos, aun cuando no hubieran estado
expuestos a ellos previamente, haciendo que la célula sea insensible a ellos.
En la lucha de ida y vuelta entre el cáncer metastásico
avanzado y el terapeuta, según la práctica actual, el cáncer generalmente gana
al final. ¿Tiene que ser así? Hay motivos para pensar que, al atacar un cáncer
con muchas armas a la vez, en lugar de usarlas una tras otra, cada una hasta
que falle, es posible que lo hagamos mucho mejor.
La lógica de las terapias combinadas es la misma que subyace
al tratamiento actual del VIH-SIDA con un cóctel de tres inhibidores de
proteasa diferentes: mientras que siempre puede haber algunas células en la
población inicial portadoras de mutaciones raras que confieren resistencia a
cualquier tratamiento farmacológico, no debería haber células que lleven todo
el conjunto de mutaciones raras que confieran resistencia a varias drogas
diferentes administradas simultáneamente. Por el contrario, los tratamientos
secuenciales con medicamentos permitirán que las pocas células resistentes al
primer fármaco se multipliquen en grandes cantidades. Dentro de esta gran
población de células resistentes al primer fármaco, es probable que haya
surgido un pequeño número de células resistentes al siguiente fármaco; y así
sucesivamente en una secuencia de adaptación Darwinista.
La terapia de combinación racional y eficiente requiere tres
cosas. En primer lugar, tenemos que identificar las múltiples peculiaridades de
las células cancerosas que las hacen vulnerables de manera que las células
normales no lo son. En segundo lugar, tenemos que idear medicamentos (u otros
tratamientos) que se centren en cada una de estas vulnerabilidades. Tercero,
tenemos que hacer coincidir la combinación de drogas con el conjunto específico
de peculiaridades presentes en las células cancerosas del paciente individual.
El primer requisito ya se cumplió parcialmente: ahora
tenemos grandes catálogos de genes críticos para el cáncer que comúnmente están
mutados en células cancerosas. El segundo requisito es más difícil, pero
alcanzable: hemos descrito algunos éxitos recientes notables, y para los
investigadores del cáncer hay emoción en el aire. Cada vez es más posible
utilizar nuestro creciente conocimiento de la biología celular y molecular para
diseñar nuevos fármacos contra objetivos designados. Al mismo tiempo, existen
métodos automáticos eficientes y de alto rendimiento disponibles para analizar
grandes bibliotecas de productos químicos para detectar cualquier factor que pueda
ser eficaz contra las células con un defecto relacionado con el cáncer. En
tales búsquedas, el objetivo es la letalidad sintética: una muerte celular que
ocurre cuando y solo cuando un medicamento en particular se combina con una
anormalidad particular de células cancerígenas. A través de estos y otros
enfoques, el repertorio de medicamentos contra el cáncer dirigidos con
precisión está aumentando rápidamente.
Esto nos lleva al tercer requisito: la terapia (la elección
de los fármacos que se administrarán en combinación) debe adaptarse al paciente
individual. Aquí, también, las perspectivas son brillantes. Los cánceres
evolucionan mediante un proceso fundamentalmente aleatorio, y cada paciente es
diferente; pero los métodos modernos de análisis del genoma ahora nos permiten
caracterizar las células de una biopsia tumoral con detalles exhaustivos para
descubrir qué genes críticos para el cáncer se ven afectados en un caso
particular. Es cierto que esto no es sencillo: las células tumorales en un
paciente individual son heterogéneas y no todas contienen las mismas lesiones
genéticas. Sin embargo, con una mayor comprensión de las vías de evolución del
cáncer y con la experiencia adquirida en muchos casos diferentes, debería ser
posible hacer buenas conjeturas sobre las terapias óptimas para usar.
Desde la perspectiva del paciente, el ritmo del avance en la
investigación del cáncer puede parecer frustrantemente lento. Cada medicamento
nuevo debe probarse en la clínica, primero por seguridad y luego por eficacia, antes
de que pueda ser lanzado para uso general. Y si el medicamento se va a utilizar
en combinación con otros, la terapia combinada debe pasar por el mismo proceso
prolongado. Las estrictas reglas éticas limitan la realización de los ensayos,
lo que significa que toman tiempo, generalmente varios años. Pero pasos lentos
y cautelosos, tomados sistemáticamente en la dirección correcta, pueden
conducir a grandes avances. Tere aún está lejos de llegar, pero los ejemplos
que hemos discutido proporcionan una prueba de principio y motivos para el
optimismo. Desde el esfuerzo de investigación del cáncer, hemos aprendido mucho
de lo que sabemos sobre la biología molecular de la célula normal. Ahora, cada
vez más, estamos descubriendo cómo utilizar ese conocimiento en la batalla
contra el cáncer mismo.
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