(Ciencias de Joseleg)(Biología)(Introducción y biología
celular)(La
respiración celular)(Introducción)(Generalidades
de la respiración celular)(La
betaoxidación de la grasa)(Introducción
al ciclo de Krebs)(Reacciones
del ciclo de Krebs 1, hasta GTP)(Reacciones
del ciclo de Krebs 2, regeneración del oxaloacetato)( Coenzimas
y membrana celular en la respiración celular)(Portadores
de electrones en la cadena de transporte respiratoria)(La
cadena de transporte de electrones respiratoria)(Fosforilación
oxidativa)(El
ejercicio y la respiración aeróbica)(Resumen)(Evolución)(¿Y
por qué engordamos?)(Referencias
bibliográficas)(Documento
versión word)
Una vez en la matriz mitocondrial la formación de
acetil-coenzima A puede lograrse por la ruta del piruvato y de la beta
oxidación de las grasas “que ya hemos visto” así como del catabolismo de los
aminoácidos “que veremos en temas futuros”. El ciclo de Krebs es formalmente
denominado como ciclo de los ácidos tricarboxilicos debido a la presencia de
ciertas moléculas que sirven de sustrato a la reacción, y que de hecho son muy
similares a otro ciclo famoso, el ciclo de Kalvin-Benson de la fotosíntesis. Sin
embargo, el nombre es gracioso, en primera no todos los sustratos son ácidos
con tres grupos carboxilo como el oxaloacetato, y el segundo ni siquiera son
ácidos (en el sentido molecular), son grupos cargados negativamente producto de
la disociación del ácido, es por esto se los designa con la terminación de los
grupos aniónicos (-ato). En las fórmulas he decidido poner la fórmula ácida,
pero el lector debe tener en cuenta que es posible encontrar estas reacciones
donde en lugar de hidrógenos se encuentre el símbolo de carga (-). Ahora,
debido a que esto es un poco largo se ha dividido la descripción en dos etapas,
la primera hasta la síntesis de la GTP y la segunda hasta la regeneración del
oxaloacetato.
Ingreso a la mitocondria
Como fue mencionado anteriormente, la mitocondria es el lugar físico donde la respiración celular aeróbica es llevada a cabo, y esta consta de dos pasos generales, el denominado ciclo de Krebs y la cadena de transporte de electrones. Sin embargo, el problema que enfrenta el proceso inicialmente es la adquisición por parte de la mitocondria del piruvato, y esto se lleva a cabo mediante la coenzima A mediante la formación del acetil Coenzima A. La formación de la acetil-CoA ya fue referenciada para el caso del ciclo de la oxidación beta de los ácidos grasos, sin embargo, en bioquímica básica es más común estudiar su formación desde la glucólisis.
Figura 6. Reacción
condenzada para la formación de la acetil-coenzima A, esta reacción es
exergónica y favorablemente energética como lo indica un valor de energía libre
estándar negativo. Esta energía es transferida al portador FAD y luego al
portador NAD el cual al formar NADH será parte del combustible que alimentará
la cadena de transporte de electrones.
Esto quiere decir que la
reacción que hemos de describir en este momento es uno de los mecanismos que
posee la célula eucariota para deshacerse del piruvato pues es un desecho de la
glucólisis cuya toxicidad es grande debido a que su acumulación hace que las
reacciones de la glucólisis se detengan.
Reacción condenzada para la
formación de la acetil-coenzima A, esta reacción es exergónica y favorablemente
energética como lo indica un valor de energía libre estándar negativo. Esta
energía es transferida al portador FAD y luego al portador NAD el cual al
formar NADH será parte del combustible que alimentará la cadena de transporte
de electrones. La reacción en si recibe dos nombres, oxidación del piruvato
debido a que la molécula de piruvato es cortada a la mitad, transfiriendo un
grupo grade a la coenzima A y liberándose una molécula de dióxido de carbono en
el proceso, pero también es conocida con el nombre de descarboxilación
oxidativa del ácido pirúvico.
Esta primera reacción es particularmente compleja, cosa que no se ve claramente en la fórmula estequimétrica anterior. La reacción comenzará con el ingreso de las moléculas de piruvato a la mitocondria por medio de proteínas que sirven de poro específico para el piruvato llamadas piruvato translocasa, lo cual implica que las demás reacciones para la formación de la acetil-coenzima A ocurren en la matriz de la mitocondria. El proceso consta de 3 reacciones de transferencia de grupo y una de recolección de energía.
Figura 7. Complejo de
reacciones para el ingreso a la mitocondria, básicamente el piruvato de 3C
pierde un C que se vuelve CO2, mientras que los 2 carbonos restantes
forman el grupo acetilo.
En la primera reacción la
molécula de piruvato es partida a la mitad, una parte de transfiere a una
coenzima de transporte denominada TTP y la otra mitad es liberada en forma de
dióxido de carbono. La TTP es una coenzima derivada de la vitamina B1, se
sintetiza a partir del Pirofosfato de tiamina o TDP, y ATP a través de la
enzima TDP-ATP fosforiltransferasa (la cual se expresa en cerebro, riñón,
hígado y corazón). Su función está asociada a la función no coenzimática de la
Tiamina y está relacionada con la síntesis de sustancias que regulan el sistema
nervioso. No confundir con el desoxinucleósido Timidina trifosfato TTP. La
reacción es catalizada por la enzima piruvato deshidrogenasa
La segunda reacción es una trasferencia del grupo acetil a otra coenzima llamada lipoamida, la lipoamida posee dos átomos de azufre, por lo que el enlace que forma el grupo acetil es muy similar al que ha de formar en la tercera reacción. Este proceso es catalizado por la enzima dihidrolipoil transacetilasa. Sin embargo la especie química generada en este paso es muy inestable lo cual permite que dos moléculas la oxiden rápidamente, la primer oxidación es una transferencia de grupo el grupo acetil es transferido a la coenzima A, y acoplada a esta otra coenzima esta vez el FAD se encarga de oxidar energéticamente extrayendo dos protones con el respectivo par de electrones de alta energía para formar FADH2. Posteriormente el FADH2 es oxidado transfiriendo un protón y un par de electrones a una molécula de NAD para formar NADH mientras que el segundo protón es liberado.
Acetil coenzima A y oxaolacetado a citrato
La conversión del piruvato en
acetil CoA por el complejo piruvato deshidrogenasa es el vínculo entre la
glicólisis y la respiración celular porque el acetil CoA es el combustible para
el ciclo del ácido cítrico. De hecho, todos los combustibles son metabolizados
en última instancia a acetil CoA o componentes del ciclo del ácido cítrico,
convirtiendo al ciclo de Krebs en un metabolismo centralizante.
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La
primer reacción del ciclo de Krebs es una condensación de aldoles catalizada de
manera irreversible por la enzima citrato sintasa, lo cual nos da una idea del
producto de la reacción, que es citrato. Esta es una reacción de reducción
desde la perspectiva del citrato ya que su sustrato era una molécula con menor
catidad de carbonos y de menor nivel energético. Los ingredientes son agua,
acetil-coenzima A el primero indispensable para la química de la reacción, y el
segundo siendo un portador de energía gracias a una transferencia de grupo. El
otro ingrediente que sirve como sustrato es una molécula orgánica de 4 carbonos
llamada oxaloacetato. De esta manera la reacción en sí, se puede describir como
una transferencia de grupo con una condensación de agua en la que se incrementa
el número de carbonos del sustrato (4C) a (6C) con una transferencia implícita
de energía.
Citrato a isocitrato
La segunda reacción
del ciclo de Krebs es una isomerización reversible. El sustrato es la molécula de citrato generada en la
reacción anterior, esta reacción básicamente modifica la estructura molecular
para formar isocitrato. La enzima que cataliza se denomina aconitasa, este
nombre es extraño pues una isomerasa de citrato debería llamarse isocitrasa,
sin embargo, existe una razón, la aconitasa puede catalizar la isomerización a
partir de un mismo sustrato de dos productos diferentes dependiendo de la
disponibilidad de agua, dependiendo del equilibrio con respecto al agua, si se
genera una deshidratación del sustrato que incrementa la disponibilidad de agua
se genera ácido aconitico.
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Si la
disponibilidad de agua es amplia el equilibrio tenderá a generar una
hidratación "entre comillas, porque en la reacción no entra más
agua", lo que genera la síntesis del isocitrato. Para que el ciclo de
Krebs pueda darse de manera efectiva es necesario que la enzima catalice en la
dirección del isocitrato y no del aconitico. El isocitrato es el resultado
esperado de esta reacción, y es básicamente un intercambio de grupos, en lugar
de perderse el hidrógeno y el hidroxilo como en el caso anterior, simplemente
los carbonos intercambian un hidrógeno y el grupo hidroxilo.
Este paso es en
realidad una reacción doble catalizada por una misma enzima llamada
Deshidrogenasa de isocitrato. Decimos que es una reacción doble porque se
cataliza la reacción de isocitrato a oxalosuccinato y posteriormente se
cataliza la reacción de oxalosuccinato a alfacetoglutarato.
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Este es un paso
importante en esta ruta metabólica ya que en términos básicos es una de las
reacciones que llama nuestra atención cuando vemos un diagrama del ciclo de
Krebs, ¿la razón? Produce energía y libera una molécula de dióxido de carbono
“hasta el momento llevaríamos 2 NADH:H+ y 2 CO2 a partir de un
piruvato” En el primer paso, donde se produce oxalosuccinato también es
producida la molécula de NADH a partir de NAD y un protón junto con un par de
electrones de alta energía que son cedidos del isocitrato. En el segundo paso,
una parte de la molécula se pierde para formar dióxido de carbono y
alfacetoglutarato.
La reacción
anterior posee varias características importantes, es una reacción
irreversible, transforma un sustrato de 6 carbonos a un sustrato de 5 carbonos
con obtención de energía.
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La presente
reacción comparte las mismas características, libera energía suficiente para
sintetizar una molécula de NADH:H+ con el corte de un carbono para
formar una molécula de dióxido de carbono. Este corte y liberación de energía
hacen que esta sea una reacción de oxidación irreversible.
Otra característica
importante de esta reacción es que ha regenerado un sustrato de 4 carbonos,
pero es una molécula con protones extra y altamente energética que puede ser
oxidada aún más. El sustrato de la reacción es alfacetoglutarato, y a
diferencia de las dos reacciones anteriores la enzima alfacetoglutarato
deshidrogenasa cataliza de manera directa al producto que es succinil-coenzima
A. Esto implica que uno de los ingredientes de esta reacción vuelve a ser la
coenzima A.
Succionil coenzima A a Succinato
La quinta reacción
del ciclo de Krebs es una fosforilación a nivel de sustrato, pero el nucleósido
empleado no es derivado de la adenosina. De cierta manera los derivados de la
adenosina son extremadamente comunes en todas las reacciones bioquímicas, pero
esto no implica que sean los únicos, otros nucleósidos pueden polifosfatarse,
es decir su función no solo tiene que ver con el transporte de información
genética a través del ARN, sino que también están involucrados en el
metabolismo.
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La
presente reacción es un recordatorio de cuan estrechamente ligados están la
información genética y el metabolismo, en este caso el nucleósido a fosfatar es
uno derivado de la guanina, el difosfato de guanocina GDP que formará
trifosfato de guanocina o GTP. En este caso, la guanosina trifosfato realiza
rápidamente una reacción de transferencia de grupo fostato a ADP para formar
ATP, por lo que en muchos esquemas se representa directamente el ATP sin
referencias a la GTP. Esta reacción es en esencia una fosforilación a nivel de
sustrato semejante a las de la glucólisis, donde se toma un fósforo inorgánico
y se sintetiza un grupo fosfato orgánico. El otro producto de la reacción es la
rotura del enlace de azufre con la producción de succinato y la liberación de
la coenzima A. Cabe destacar que esta es la única reacción en todo el ciclo
donde se obtiene ATP de manera directa.
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